Pioglitazone në trajtimin e diabetit tip 2

• Fjalë kyçe: diabeti, hiperglicemia, ishujt e Langerhans, hepatotoksiciteti, troglitazoni, rosiglitazone, pioglitazone, Baeta

Mekanizmi kryesor i patogjenezës së diabetit tip 2 është rezistenca ndaj insulinës (IR), e cila çon jo vetëm në hiperglicemi, por gjithashtu provokon faktorë të tillë rreziku për zhvillimin e sëmundjeve kardiovaskulare si hipertensioni arterial dhe dislipidemia. Në këtë drejtim, krijimi dhe përdorimi në trajtimin e pacientëve me ilaçe që ndikojnë drejtpërdrejt në IR është një drejtim premtues në trajtimin e kësaj sëmundje serioze.

Që nga viti 1996, në trajtimin e pacientëve me diabet të tipit 2, është përdorur një klasë e re ilaçesh, e kombinuar me mekanizmin e veprimit të tyre në një grup thiazolidinediones (TZD) ose sensibilizues të insulinës (ciglitazone, rosiglitazone, darglitazone, troglitazone, pioglitazone, anglitazone), veprimi kryesor i të cilit synon rritjen e ndjeshmërisë indet deri tek insulina. Megjithë botimet e shumta të viteve 80-90 të shekullit të kaluar kushtuar studimit paraprak të sigurisë dhe efektivitetit të këtyre komponimeve, vetëm tre ilaçe nga ky grup u futën më pas në praktikën klinike - troglitazone, rosiglitazone dhe pioglitazone. Për fat të keq, më pas troglitazoni u ndalua për përdorim për shkak të hepatotoksicitetit të manifestuar gjatë përdorimit të zgjatur.

Aktualisht, nga grupi TZD përdoren dy ilaçe: pioglitazone dhe rosiglitazone.

Mekanizmi i veprimit të tiazolidinediones

Efekti kryesor terapeutik i TZD në diabetin tip 2 është të zvogëlojë rezistencën ndaj insulinës duke rritur ndjeshmërinë e indeve periferike ndaj insulinës.

Rezistenca ndaj insulinës (IR) shfaqet shumë përpara shfaqjes klinike të diabetit tip 2. Ndjeshmëria e zvogëluar e qelizave yndyrore ndaj efektit antilipolitik të insulinës çon në një rritje kronike të përmbajtjes së acideve yndyrore të lira (FFA) në plazmën e gjakut. FFA, nga ana tjetër, rrisin rezistencën ndaj insulinës në nivelin e mëlçisë dhe indeve të muskujve, gjë që çon në rritje të glukoneogjenezës dhe ulje të marrjes së glukozës nga këto inde. Në kushte të tilla, qelizat yndyrore prodhojnë një tepricë të citokineve (faktori i nekrozës së tumorit a - TNF-a), interleukina (IL-6 dhe resistin), të cilat përkeqësojnë rezistencën ekzistuese të insulinës dhe stimulojnë aterogjenezën. Prodhimi nga qelizat yndyrore të një citokine tjetër - adiponektina, e cila rrit ndjeshmërinë e indeve ndaj insulinës, është zvogëluar.

Tiazolidinedionet janë agonistë me afinitet të lartë të receptorëve bërthamorë të aktivizuar nga proliferatori i peroksizomit - PPARg (receptori i aktivizuar i proliferatorëve peroksizomë), të cilat i përkasin familjes së faktorëve të transkriptimit që kontrollojnë shprehjen e gjeneve që rregullojnë metabolizmin e karbohidrateve dhe lipideve në dhjamin e dhjamit dhe muskujve. Disa izoforma PPAR janë të njohura: PPARa, PPARg (nëntipet 1, 2) dhe PPARb / PPARd. PPARa, PPARg dhe PPARd, të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në rregullimin e adipogjenezës dhe IR. Geni PPARγ në një numër gjitarësh, përfshirë njerëzit, është i vendosur në kromozomin e 3-të (lokus 3p25). Receptori PPARg shprehet kryesisht në qelizat dhjamore dhe monocitet, më pak në muskujt skeletorë, mëlçinë dhe veshkat. Roli më i rëndësishëm i PPARg është diferencimi i qelizave të indit dhjamor. Agonistët PPARg (TZD) sigurojnë formimin e adipociteve të vogla që janë më të ndjeshëm ndaj insulinës, të cilët në mënyrë aktive thithin FFA dhe rregullojnë depozitimin mbizotërues të yndyrës në indin yndyror nënlëkurës dhe jo visceral (3). Për më tepër, aktivizimi i PPARg çon në rritjen e shprehjes dhe transferimin e transportuesve të glukozës (GLUT-1 dhe GLUT-4) në membranën qelizore, të cilat lejojnë që glukoza të transportohet në qelizat e mëlçisë dhe muskujve dhe në këtë mënyrë të zvogëlojë gliceminë. Nën ndikimin e agonistëve PPARg, prodhimi i TNF-a zvogëlohet dhe rritet shprehja e adiponektinës, gjë që gjithashtu rrit ndjeshmërinë e indeve periferike ndaj insulinës (4).

Kështu, thiazolidinediones kryesisht përmirëson ndjeshmërinë e indeve ndaj insulinës, e cila manifestohet me një ulje të glukoneogjenezës së mëlçisë, frenim të lipolizës në indin dhjamor, një ulje të përqendrimit të FFA në gjak dhe një përmirësim të përdorimit të glukozës në muskuj (Figura 1).

Tiazoldinediones nuk stimulon drejtpërdrejt sekretimin e insulinës. Sidoqoftë, një rënie e glukozës në gjak dhe FFA në gjak gjatë marrjes së TZD zvogëlon glukozën dhe efektet lipotoksike në qelizat b dhe indet periferike dhe, me kalimin e kohës, çon në sekretim të përmirësuar të insulinës nga qelizat b (5). Studime nga Miyazaki Y. (2002) dhe Wallace T.M. (2004) u vërtetua efekti i drejtpërdrejtë pozitiv i TZD në aktivitetin funksional të qelizave b në formën e një rënie në apoptozë dhe një rritje në përhapjen e tyre (6, 7). Në një studim të Diani A.R. (2004) u tregua se administrimi i pioglitazone te kafshët laboratorike me diabet tip 2 kontribuoi në ruajtjen e strukturës së ishujve të Langerhans (8).

Ulja e rezistencës ndaj insulinës nën ndikimin e pioglitazonit u konfirmua bindshëm në një studim klinik duke vlerësuar modelin e homeostazës NOMA (9). Kawamori R. (1998) tregoi një përmirësim në marrjen e glukozës së indit periferik kundër një doze dymbëdhjetë javësh të pioglitazone në një dozë prej 30 mg / ditë. krahasuar me placebo (1.0 mg / kg × min. vs 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Një studim i Benett S.M. et al. (2004) tregoi se kur TZD (rosiglitazone) ishte përdorur për 12 javë në individë me tolerancë të dëmtuar të glukozës, indeksi i ndjeshmërisë së insulinës u rrit me 24.3%, ndërsa përkundrazi, me placebo, ai u ul me 18, 3% (11). Në një studim të kontrolluar nga placebo i TRIPOD, është studiuar efekti i troglitazonit në rrezikun e diabetit tip 2 tek gratë e Amerikës Latine me një histori të diabetit gestacional (12). Rezultatet e punës konfirmuan faktin se në të ardhmen rreziku relativ i zhvillimit të diabetit tip 2 në këtë kategori pacientësh është ulur për 55%. Duhet të theksohet se incidenca e diabetit tip 2 në vit kundër troglitazonit ishte 5.4% krahasuar me 12.1% kundër placebo. Në një studim të hapur PIPOD, i cili ishte një vazhdim i studimit TRIPOD, pioglitazoni u shoqërua gjithashtu me një rrezik të zvogëluar të zhvillimit të diabetit tip 2 (frekuenca e rasteve të diagnostikuara rishtazi me diabet tip 2 ishte 4.6% në vit) (13).

Efekt ulës i sheqerit të pioglitazonit

Studime të shumta për përdorimin klinik të pioglitazone kanë vërtetuar efektivitetin e tij në trajtimin e pacientëve me diabet tip 2.

Rezultatet e studimeve multicenter të kontrolluara nga placebo kanë treguar se pioglitazoni ul në mënyrë efektive gliceminë si në monoterapi ashtu edhe në kombinim me ilaçe të tjera hipoglikemike orale, veçanërisht me metformin dhe derivatet e sulfonylurea të përdorura gjerësisht në trajtimin e pacientëve me diabet tip 2 (14, 15, 16, 17).

Që nga shkurti i vitit 2008, një TZD tjetër, rosiglitazone, nuk është rekomanduar për përdorim në kombinim me insulinë për shkak të rrezikut të mundshëm të dështimit kongjestiv të zemrës. Në këtë drejtim, pozicioni aktual i diabetikëve kryesorë të SHBA dhe Evropës, i reflektuar në "Një deklaratë konsensusi të Shoqatës Amerikane të Diabeteve dhe Shoqatës Evropiane për Studimin e Diabetit" për vitin aktual, është disi e papritur, sepse lejon përdorimin e kombinuar të insulinës dhe pioglitazonit. Natyrisht, një deklaratë e tillë bazohet në të dhëna nga studime serioze klinike. Kështu që, një studim i kontrolluar me dy palë të verdha, të rastit, të kontrolluar nga placebo të realizuar nga Matoo V. në 2005 me 289 pacientë me diabet të tipit 2 tregoi se shtimi i pioglitazonit në terapi me insulinë çon në një ulje të konsiderueshme të hemoglobinës së glikuar (HbA1c) dhe glicemisë së agjërimit (18) . Sidoqoftë, është alarmante që, në sfondin e terapisë së kombinuar te pacientët, episodet e hipoglikemisë janë vërejtur dukshëm më shpesh. Për më tepër, rritja e peshës trupore në sfondin e monoterapisë së insulinës ishte më e ulët se sa e kombinuar me pioglitazone (0.2 kg në krahasim me 4.05 kg). Në të njëjtën kohë, kombinimi i pioglitazone me insulinë u shoqërua me dinamikë pozitive në spektrin e lipideve të gjakut dhe niveleve të shënuesve të rrezikut kardiovaskular (PAI-1, CRP). Kohëzgjatja e shkurtër e këtij studimi (6 muaj) nuk lejonte një analizë të rezultateve kardiovaskulare. Duke marrë parasysh një rrezik të caktuar të dështimit kongjestiv të zemrës me një kombinim të rosiglitazone me insulinë, në praktikën tonë ne nuk rrezikojmë të kombinojmë këtë të fundit me pioglitazone derisa të merren informacione të besueshme për sigurinë e plotë të një trajtimi të tillë.

Efekti i pioglitazonit në faktorët e rrezikut për sëmundje kardiovaskulare

Përveç efektit hipoglikemik, TZD gjithashtu mund të ketë një efekt pozitiv në një numër faktorësh rreziku për zhvillimin e sëmundjeve kardiovaskulare. Me rëndësi të veçantë është efekti i ilaçeve në spektrin lipidik të gjakut. Në një numër studimesh të kryera vitet e fundit, pioglitazone është treguar se ka një efekt të dobishëm në nivelin e lipideve. Pra, hulumtimi i kryer nga Goldberg R.B. (2005) dhe Dogrell S.A. (2008) tregoi se pioglitazoni ul trigliceridet (19, 20). Përveç kësaj, pioglitazoni rrit nivelin e fraksionit anti-aterogjenik të kolesterolit lipoproteinor me densitet të lartë (HDL). Këto të dhëna janë në përputhje me rezultatet e studimit Proaktiv (Provë Klinike PioglitAzone PROspektive në Ngjarjet MakroVaskulare), në të cilat 5238 pacientë me diabet të tipit 2 dhe një histori të komplikimeve makrovaskulare morën pjesë në 3 vjet. Kombinimi i pioglitazonit me dietën dhe agjentët hipoglikemikë oralë gjatë 3 viteve të vëzhgimit çoi në një rritje prej 9% në nivelet e HDL dhe një ulje prej 13% të triglicerideve në krahasim me atë fillestare. Vdekshmëria e përgjithshme, rreziku i zhvillimit të infarktit miokardit jo-fatal dhe aksidentit akut cerebrovaskular akut me përdorimin e pioglitazonit u ul ndjeshëm. Mundësia e përgjithshme e këtyre ngjarjeve te individët që marrin pioglitazone u ul me 16%.

Rezultatet e studimit CHICAGO (2006) dhe punës së realizuar nga Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), tregoi se me administrimin e pioglitazonit, trashësia e murit vaskular zvogëlohet dhe, kështu, zhvillimi i aterosklerozës ngadalësohet. Një studim eksperimental nga Nesto R. (2004) tregon një përmirësim të proceseve të rimodelimit të barkushes së majtë dhe shërimit pas ishemisë dhe reperfuzionit me përdorimin e TZD (22). Fatkeqësisht, efekti i këtyre ndryshimeve morfologjike pozitive në rezultatet afatgjata kardiovaskulare nuk është studiuar, gjë që padyshim zvogëlon rëndësinë e tyre klinike.

Efektet anësore të mundshme të pioglitazonit

Në të gjitha studimet klinike, pioglitazone, si dhe TZD të tjera, u shoqërua me një rritje të peshës trupore me 0.5-3.7 kg, veçanërisht në 6 muajt e parë të trajtimit. Më pas, pesha e pacientëve u stabilizua.

Sigurisht që shtimi në peshë është një efekt anësor shumë i padëshirueshëm i çdo ilaçi në trajtimin e pacientëve me diabet tip 2, sepse pjesa dërrmuese e pacientëve janë të trashë ose mbipeshe. Sidoqoftë, është e rëndësishme të theksohet se marrja e pioglitazonit shoqërohet, kryesisht, me një rritje të vëllimit të yndyrës nënlëkurore, ndërsa sasia e yndyrës viscerale në pacientët që marrin TZD zvogëlohet. Me fjalë të tjera, përkundër shtimit të peshës kur merrni pioglitazone, rreziku i zhvillimit dhe / ose përparimit të sëmundjeve kardiovaskulare nuk rritet (23). Shtë e rëndësishme të theksohet se shkalla e rritjes së peshës së trupit lidhet drejtpërdrejt me terapinë shoqëruese për uljen e sheqerit, d.m.th. shtimi në peshë është më i lartë te pacientët që marrin një kombinim të TZD me insulinë ose sulfonylureas, dhe më të ulët me metformin.

Në sfondin e trajtimit me pioglitazone, 3-15% e pacientëve përjetojnë mbajtjen e lëngjeve, shkaqet e të cilave nuk kuptohen plotësisht. Pra, ekziston një këndvështrim që si rezultat i një ulje të sekretimit të natriumit dhe një rritje të mbajtjes së lëngjeve, ndodh një rritje në vëllimin e gjakut qarkullues. Për më tepër, TZD mund të kontribuojë në vazodilimin arterial me rritjen e mëvonshme të vëllimit të lëngut joqelizor (22). Withshtë me këtë efekt anësor të TZD që lidhet dështimi kongjestiv i zemrës. Pra, në një studim PROaktiv në shkallë të gjerë, shpeshtësia e rasteve të diagnostikuara rishtas të insuficiencës kongjestive të zemrës me terapi pioglitazone ishte dukshëm më e lartë sesa me placebo (11% vs 8%, p 7% tre muaj pas fillimit të terapisë hipoglikemike është arsyeja për të përshkruar të paktën një kombinim të hipoglicemisë terapi.

Efektiviteti i pioglitazonit, si dhe TZD të tjerë, vlerësohet nga niveli i HbA1c. Përshtatshmëria e dozës dhe efektiviteti i barnave të tjera për uljen e sheqerit që veprojnë për të shtypur glukoneogjenezën ose për të stimuluar sekretimin e insulinës nga vetë qelizat tona b, mund të përcaktohet qartë nga dinamika pozitive nga glikemia bazale ose postprandiale. TZD, duke ulur gradualisht rezistencën ndaj insulinës, nuk kanë një efekt kaq të shpejtë hipoglikemik, i cili është i lehtë për t’u vlerësuar me vetëkontrollin e shtëpisë. Në këtë drejtim, pacientët që marrin pioglitazon veçanërisht duhet të kontrollojnë HbA1c të paktën një herë në tre muaj. Në mungesë të arritjes së vlerave të glikuara të synuara (HbA1c