Insipidus diabeti qendror - kuptimi aktual i diagnozës dhe trajtimit

Diabeti insipidus (ND) (Diabeti latin insipidus) - një sëmundje e shkaktuar nga një shkelje e sintezës, sekretimit ose veprimit të vazopressinës, e manifestuar nga sekretimi i një sasie të madhe të urinës me një densitet relativ të ulët (poliuri hipotonike), dehidrim dhe etje.
epidemiologji. Prevalenca e ND në popullata të ndryshme ndryshon nga 0.004% në 0.01%. Ekziston një tendencë botërore për të rritur prevalencën e ND, në veçanti për shkak të formës qendrore të saj, e cila shoqërohet me një rritje të numrit të ndërhyrjeve kirurgjikale të kryera në tru, si dhe numrin e dëmtimeve kranocerebrale, në të cilat rastet e zhvillimit të ND përbëjnë rreth 30%. Besohet se ND prek njësoj si gratë ashtu edhe burrat. Incidenca e pikut ndodh në moshën 20-30 vjeç.

Emri i Protokollit: Diabeti insipidus

Kodi (kodet) sipas ICD-10:
E23.2 - Diabeti insipidus

Data e zhvillimit të protokollit: Prill 2013

Shkurtesat e përdorura në Protokoll:
ND - diabeti insipidus
PP - polidipsia primare
MRI - imazh i rezonancës magnetike
HELL - presioni i gjakut
Diabeti mellitus
Ultratinguj - Ultratinguj
Trakti gastrointestinal
NSAID - ilaçe anti-inflamatore jo-steroide
CMV - citomegalovirus

Kategoria e Pacientëve: burra dhe gra të moshës 20 deri në 30 vjet, histori të dëmtimeve, ndërhyrje neurokirurgjike, tumore (kranofaringngoma, germinoma, glioma, etj.), infeksione (infeksion kongjenitale CMV, toksoplazmoza, encefalit, meningjit).

Përdoruesit e protokollit: mjeku i rrethit, endokrinolog i një poliklinike ose spitali, neurokirurgu spitalor, kirurg trauma spitalore, pediatër rrethi.

Klasifikim

Klasifikimi klinik:
Më të zakonshmet janë:
1. Qendrore (hipotalamike, hipofizë), për shkak të sintezës së dëmtuar dhe sekretimit të vazopressinës.
2. Nefrogjen (veshkave, vazopresinës - rezistente), e karakterizuar nga rezistenca e veshkave ndaj vazopresinës.
3. Polidipsia primare: një çrregullim kur etja patologjike (polydipsia dipsogenike) ose një nxitje e detyrueshme për të pirë (polidipsia psikogjenike) dhe konsumi i tepërt i shoqëruar i ujit shtypin sekretimin fiziologjik të vazopresinës, duke rezultuar në simptoma karakteristike të diabeti insipidus, ndërsa sinteza e vazopresit rezulton në dehidrim po restaurohet.

Dallohen edhe lloje të tjera të rralla të diabetit insipidus:
1. Progestogjeni i shoqëruar me rritjen e aktivitetit të enzimës së placentës - arginina aminopeptidaza, e cila shkatërron vazopressinën. Pas lindjes së fëmijëve, situata normalizohet.
2. Funksional: ndodh tek fëmijët e vitit të parë të jetës dhe shkaktohet nga papjekuria e mekanizmit të përqendrimit të veshkave dhe rritja e aktivitetit të fosfodiesterazës së tipit 5, e cila çon në çaktivizim të shpejtë të receptorit për vazopressin dhe një kohëzgjatje të shkurtër të veprimit të vazopressinës.
3. Iatrogjenik: përdorimi i diuretikëve.

Klasifikimi i ND sipas ashpërsisë së kursit:
1. i butë - urina deri në 6-8 l / ditë pa trajtim,
2. mesatare - prodhimi i urinës deri në 8-14 l / ditë pa trajtim,
3. i rëndë - urinim i më shumë se 14 l / ditë pa trajtim.

Klasifikimi i ND sipas shkallës së kompensimit:
1. kompensimi - në trajtimin e etjes dhe poliurisë nuk shqetësohen,
2. subkompensimi - gjatë trajtimit ka episode të etjes dhe poliurisë gjatë ditës,
3. dekompensimi - etja dhe poliuria vazhdojnë.

Diagnostics

Lista e masave themelore dhe shtesë diagnostikuese:
Masat diagnostikuese para shtrimit në spital të planifikuar:
- analiza e përgjithshme e urinës,
- analiza biokimike e gjakut (kalium, natrium, kalcium total, kalcium jonizues, glukozë, proteinë totale, ure, kreatininë, osmolalitet në gjak),
- vlerësimi i diuresës (> 40 ml / kg / ditë,> 2l / m2 / ditë, osmolaliteti i urinës, densiteti relativ).

Masat kryesore diagnostike:
- Shembull me ngrënie të thatë (provë dehidrimi),
- Test me desmopressin,
- MRI i zonës hipotalamike-hipofizë

Masat shtesë diagnostike:
- ultratinguj në veshka,
- Testet dinamike të funksionimit të veshkave

Kriteret diagnostikuese:
Ankesat dhe anamneza:
Manifestimet kryesore të ND janë poluria e rëndë (prodhimi i urinës prej më shumë se 2 l / m2 në ditë ose 40 ml / kg në ditë tek fëmijët më të rritur dhe të rritur), polidipsia (3-18 l / ditë) dhe shqetësimet e lidhura me gjumin. Një preferencë për ujë të ftohtë / akulli është karakteristik. Mund të ketë lëkurë të thatë dhe mukozë, ulje të pështymës dhe djersitje. Zakonisht ulet oreksi. Ashpërsia e simptomave varet nga shkalla e insuficiencës neurosekretore. Me një mungesë të pjesshme të vazopressinës, simptomat klinike mund të mos jenë aq të qarta dhe shfaqen në kushte të privimit të pirjes ose humbjes së tepërt të lëngjeve. Gjatë mbledhjes së një anamneze, është e nevojshme të sqarohet kohëzgjatja dhe këmbëngulja e simptomave tek pacientët, prania e simptomave të polidipsia, polururia, diabeti tek të afërmit, historia e dëmtimeve, ndërhyrjet neurokirurgjike, tumoret (kranofaringji, germinoma, glioma, etj.), Infeksione (infeksion kongjenitale CMV) , toksoplazmoza, encefaliti, meningjiti).
Tek të porsalindurit dhe foshnjat, tabloja klinike e sëmundjes është dukshëm e ndryshme nga ajo tek të rriturit, pasi ato nuk mund të shprehin dëshirën e tyre për konsum të shtuar të lëngjeve, gjë që komplikon diagnozën në kohë dhe mund të çojë në zhvillimin e dëmtimit të pakthyeshëm të trurit. Pacientë të tillë mund të pësojnë humbje peshe, lëkurë të thatë dhe të zbehtë, mungesë lotësh dhe djersitje dhe një rritje të temperaturës së trupit. Ata mund të preferojnë qumështin e gjirit në ujë, dhe nganjëherë sëmundja bëhet simptomatike vetëm pasi të lan fëmijën. Osmolaliteti i urinës është i ulët dhe rrallë tejkalon 150-200 mosmol / kg, por poliuria shfaqet vetëm në rast të rritjes së konsumit të lëngjeve të fëmijëve. Në fëmijët e kësaj moshe të re, hipernatremia dhe hiperosmolaliteti i gjakut me konfiskime dhe koma zhvillohen shumë shpesh dhe shpejt.
Në fëmijët më të vjetër, etja dhe poliuria mund të vijnë në pah në simptoma klinike, me marrje jo adekuate të lëngjeve, ndodhin episodet e hipernatremisë, të cilat mund të përparojnë në gjendje kome dhe ngërçe. Fëmijët rriten dobët dhe fitojnë peshë, ata shpesh kanë të vjella kur hanë, vërehen mungesë oreksi, kushte hipotonike, kapsllëk, prapambetje mendore. Dehidratimi i qartë hipertonik ndodh vetëm në rastet e mungesës së qasjes në lëng.

Kontrolli fizik:
Në ekzaminim, simptomat e dehidrimit mund të zbulohen: lëkura e thatë dhe mukozat. Presioni sistolik i gjakut është normal ose paksa i ulur, presioni diastolik i gjakut është rritur.

Hulumtimi laboratorik:
Sipas analizës së përgjithshme të urinës, ajo është zbardhur, nuk përmban ndonjë element patologjik, me një dendësi relative të ulët (1.000-1,005).
Për të përcaktuar aftësinë e përqendrimit të veshkave, bëhet një provë sipas Zimnitsky. Nëse në ndonjë pjesë, graviteti specifik i urinës është më i lartë se 1.010, atëherë diagnoza e ND mund të përjashtohet, megjithatë, mbani mend se prania e sheqerit dhe proteinave në urinë rrit peshën specifike të urinës.
Hiperosmolaliteti plazmatik është më shumë se 300 mosmol / kg. Normalisht, osmolaliteti plazmatik është 280-290 mosmol / kg.
Hipoosmolaliteti i urinës (më pak se 300 mosmol / kg).
Hypernatremia (më shumë se 155 meq / l).
Me formën qendrore të ND, vërehet një ulje e nivelit të vazopresinës në serumin e gjakut, dhe me formën nefrogjenike, është normale ose është rritur pak.
Testi i dehidrimit (provë me ngrënie të thatë). Protokolli i Testit të dehidrimit të G.I. Robertson (2001).
Faza e dehidrimit:
- merrni gjak për osmolalitetin dhe natriumin (1)
- mbledh urinë për të përcaktuar vëllimin dhe osmolalitetin (2)
- matni peshën e pacientit (3)
- kontrolli i presionit të gjakut dhe rrahjeve të zemrës (4)
Më pas, në interval të barabartë kohe, në varësi të gjendjes së pacientit, përsëritni hapat 1-4 pas 1 ose 2 orësh.
Pacientit nuk i lejohet të pijë, këshillohet gjithashtu që të kufizoni ushqimin, të paktën gjatë 8 orëve të para të provës.Kur ushqeni ushqimin nuk duhet të përmbajë shumë ujë dhe karbohidrate lehtësisht të tretshme, preferohen vezët e ziera, buka e grurit, mishi me pak yndyrë, peshqit.
Mostra ndalon kur:
- humbje e më shumë se 5% të peshës së trupit
- Etja e padurueshme
- gjendje objektive serioze e pacientit
- një rritje e osmolalitetit të natriumit dhe gjakut mbi kufijtë normalë.

Testi i desmopressinës. Testi kryhet menjëherë pas përfundimit të testit të dehidrimit, kur arrihet mundësia maksimale e sekretimit / veprimit të vazopresinës endogjene. Pacientit i jepet 0,1 mg desmopressin tabletë nën gjuhë deri në resorbim të plotë ose 10 μg në mënyrë intranazale në formën e një llak. Osmolaliteti i urinës matet para desmopressinës dhe 2 dhe 4 orë pas. Gjatë testit, pacienti lejohet të pijë, por jo më shumë se 1.5 herë vëllimin e urinës që ekskretohet, në një provë dehidrimi.
Interpretimi i rezultateve të testit me desmopressin: Polidipsia normale ose primare rezulton në përqendrimin e urinës mbi 600-700 mosmol / kg, osmolaliteti i gjakut dhe natriumi mbetet brenda kufijve normal, mirëqenia nuk ndryshon ndjeshëm. Desmopressina praktikisht nuk rrit osmolalitetin e urinës, pasi përqendrimi maksimal i tij tashmë është arritur.
Me ND qendrore, osmolaliteti i urinës gjatë dehidrimit nuk tejkalon osmolalitetin e gjakut dhe mbetet në më pak se 300 mosmol / kg, rritet osmolaliteti i gjakut dhe i natriumit, rritet etja e shënuar, mukozat e thata, rritet ose ulet në presionin e gjakut, takikardinë. Me futjen e desmopressinës, osmolaliteti i urinës rritet për më shumë se 50%. Me ND nefrogjenike rritet osmolaliteti i gjakut dhe natriumi, osmolaliteti i urinës është më pak se 300 mosmol / kg si me ND qendrore, por pas përdorimit të desmopressinës, osmolaliteti i urinës praktikisht nuk rritet (një rritje deri në 50%).
Interpretimi i rezultateve të mostrave është përmbledhur në tab. .

Hulumtim instrumental:
ND Qendrore konsiderohet një shënues i patologjisë së rajonit hipotalamik-hipofizë. MRI i trurit është metoda e zgjedhjes në diagnostikimin e sëmundjeve të rajonit hipotalamik-hipofizë. Me ND qendrore, kjo metodë ka disa avantazhe ndaj CT dhe metodave të tjera të imazhit.
MRI i trurit përdoret për të identifikuar shkaqet e ND-së qendrore (tumoret, sëmundjet infiltrative, sëmundjet granulomatoze të hipotalamusit dhe gjëndrrës së hipofizës, etj.) Në rast të diabetit nefrogjenik insipidus: teste dinamike të gjendjes së funksionit të veshkave dhe ultrazërit të veshkave. Në mungesë të ndryshimeve patologjike sipas MRI, ky studim rekomandohet në dinamikë, pasi që ka raste kur ND qendrore shfaqet disa vjet para se të zbulohet një tumor

Indikacione për këshilla të ekspertëve:
Nëse dyshohen për ndryshime patologjike në zonën hipotalamike-hipofizë, tregohen këshillimet e një neurokirurgu dhe një okulisti. Nëse zbulohet një patologji e sistemit urinar - një urolog, dhe kur konfirmoni variantin psikogjenik të polidipsisë, është e nevojshme një konsultë me një psikiatër ose neuropsikiatrik.

Sinteza dhe sekretimi i hormonit antidiuretik

Vasopressina hormon antidiuretik sintetizohet në bërthamat supraoptike dhe paraventrikulare të hipotalamusit. Duke kontaktuar me neurofizinë, kompleksi në formën e kokrrizave transportohet në zgjatimet terminale të aksoneve të neurohipofizës dhe ngritjes mesatare. Në akson përfundon në kontakt me kapilarët, ndodh akumulimi i ADH. Sekretimi i ADH varet nga osmolaliteti i plazmës, vëllimi qarkullues i gjakut dhe presioni i gjakut. Qelizat osmotikisht të ndjeshme të vendosura në pjesët e afërta ventrikulare të hipotalamusit anterior reagojnë ndaj ndryshimeve në përbërjen elektrolitike të gjakut. Aktiviteti i shtuar i osmoreceptorëve me një rritje të osmolalitetit në gjak stimulon neuronet vazopressinergjike, nga skajet e të cilave vasopressin lëshohet në rrjedhën e përgjithshme të gjakut. Në kushte fiziologjike, osmolaliteti plazmatik është në intervalin prej 282-300 mOsm / kg. Normalisht, pragu për sekretimin e ADH është osmolaliteti i plazmës së gjakut duke filluar nga 280 mOsm / kg. Vlerat më të ulëta për sekretimin e ADH mund të vërehen gjatë shtatëzënësisë, psikozat akute dhe sëmundjet onkologjike. Ulur osmolaliteti plazmatik i shkaktuar nga marrja e një sasie të madhe të lëngjeve shtyp sekretimin e ADH. Me një nivel të osmolalitetit plazmatik më shumë se 295 mOsm / kg, vërehet një rritje në sekretimin e ADH dhe aktivizimin e qendrës së etjes. Qendra e aktivizuar e etjes dhe ADH, e kontrolluar nga osmoreceptorët e plexusit vaskular të pjesës së përparme të hipotalamusit, parandalon dehjen e trupit.

Rregullimi i sekretimit të vazopresinës varet gjithashtu nga ndryshimet në vëllimin e gjakut. Me gjakderdhje, volumoreceptorët e vendosur në atriumin e majtë kanë një efekt të rëndësishëm në sekretimin e vazopresinës. Në anije, presioni i gjakut vepron përmes, të cilat janë të vendosura në qelizat e muskujve të lëmuar të enëve të gjakut. Efekti vazokonstrikiv i vazopresinës gjatë humbjes së gjakut është për shkak të një ulje të shtresës së muskujve të lëmuar të anijes, e cila parandalon rënien e presionit të gjakut. Me një ulje të presionit të gjakut për më shumë se 40%, vërehet një rritje në nivelin e ADH, 100 herë më e lartë se përqendrimi i saj bazal prej 1, 3. Baroreceptorët e vendosur në sinusin karotid dhe harkun e aortës i përgjigjen një rritje të presionit të gjakut, e cila përfundimisht çon në një ulje të sekretimit të ADH. Për më tepër, ADH është e përfshirë në rregullimin e hemostazës, sintezën e prostaglandinave dhe promovon lëshimin e reninës.

Jonet e natriumit dhe manitoli janë stimulues të fuqishëm të sekretimit të vazopresinës. Ure nuk ndikon në sekretimin e hormonit, dhe glukoza çon në frenimin e sekretimit të tij.

Mekanizmi i veprimit të hormonit antidiuretik

ADH është rregullatori më i rëndësishëm i mbajtjes së ujit dhe siguron homeostazën e lëngjeve në lidhje me hormonin natriuretik atrial, aldosteronin dhe angiotensin II.

Efekti kryesor fiziologjik i vazopresinës është stimulimi i reabsorbimit të ujit në tubulat mbledhëse të korteksit renal dhe medullës kundër gradientit të presionit osmotik.

Në qelizat e tubulave renale, ADH vepron përmes (receptorët e vazopresinës tip 2), të cilat gjenden në membranat bazolaterale të qelizave të tubulave mbledhëse. Ndërveprimi i ADH me çon në aktivizimin e një ciklaze adenilate të ndjeshme ndaj vazopresinës dhe një rritje në prodhimin e monofosfatit ciklik të adenozinës (AMP). AMP ciklike aktivizon proteina kinazën A, e cila nga ana tjetër stimulon përfshirjen e proteinave të kanalit të ujit në membranën apikale të qelizave. Kjo siguron transportimin e ujit nga lumeni i tubave grumbullues në qelizë dhe më tej: përmes proteinave të kanaleve të ujit të vendosura në membranën bazolaterale dhe uji transportohet në hapësirën ndërqelizore, dhe më pas në enët e gjakut. Si rezultat, formohet urina e koncentruar me osmolalitet të lartë.

Përqendrimi osmotik është përqendrimi total i të gjitha grimcave të tretura. Mund të interpretohet si osmolaritet dhe të matet në osmol / l ose si osmolalitet në osmol / kg. Dallimi midis osmolaritetit dhe osmolalitetit qëndron në metodën e marrjes së kësaj vlere. Për osmolaritetin, kjo është një metodë e llogaritjes për përqendrimin e elektroliteve bazë në lëngun e matur. Formula për llogaritjen e osmolaritetit:

Osmolariteti = 2 x + glukozë (mmol / l) + ure (mmol / l) + 0,03 x proteina totale ().

Osmolaliteti i plazmës, urinës dhe lëngjeve të tjera biologjike është presioni osmotik, i cili varet nga sasia e joneve, glukozës dhe ure, e cila përcaktohet duke përdorur një pajisje osmometri. Osmolaliteti është më pak se osmolariteti për nga madhësia e presionit onkotik.

Me sekretim normal të ADH, osmolariteti i urinës është gjithmonë më i lartë se 300 mOsm / l dhe madje mund të rritet deri në 1200 mOsm / l dhe më i lartë. Me një mungesë të ADH, osmolaliteti i urinës është nën 200 mosm / l 4, 5.

Faktorët etiologjikë të diabetit qendror insipidus

Ndër shkaqet kryesore të zhvillimit të LPC, transmetohet një formë familjare trashëgimore e sëmundjes që transmetohet nga ose lloji i trashëgimisë. Prania e sëmundjes mund të gjurmohet në disa gjenerata dhe mund të prekë një numër të anëtarëve të familjes, kjo është për shkak të mutacioneve që çojnë në ndryshime në strukturën e ADH (sindromi DIDMOAD). Defektet kongjenitale anatomike në zhvillimin e mesit dhe diencefalonit mund të jenë gjithashtu shkaqet kryesore të zhvillimit të sëmundjes së trurit me presion të ulët. Në 50-60% të rasteve, shkaku kryesor i dhimbjes nën presion të ulët nuk mund të përcaktohet - ky është i ashtuquajturi diabeti idiopatik insipidus.

Ndër shkaqet dytësore që çojnë në zhvillimin e sistemit nervor qendror, trauma (tronditje, dëmtimi i syrit, fraktura e bazës së kafkës) quhet trauma.

Zhvillimi i NSD sekondare mund të shoqërohet me kushte pas operacioneve transkraniale ose transfenoidale në gjëndrrën e hipofizës për tumore të trurit, si kranofaringji, pinealoma, germinoma, duke çuar në kompresim dhe atrofi të gjëndrës së hipofizës posteriore.

Ndryshimet inflamatore në hipotalamus, traktin supraoptikohipofizial, gyp, këmbë, gjëndrra e hipofizës posteriake janë gjithashtu shkaqe dytësore të zhvillimit të presionit të ulët.

Faktori kryesor në shfaqjen e formës organike të sëmundjes është infeksioni. Ndër sëmundjet akute infektive, gripi, encefaliti, meningjiti, bajamet, ethet e kuqalja, kolla e mirë, dallohen, midis sëmundjeve infektive kronike - tuberkulozi, bruceloza, sifilisi, malaria, reumatizmi 9, 10.

Ndër shkaqet vaskulare të dysplasia nervore me presion të ulët janë sindromi Skien, furnizimi i dëmtuar i gjakut në neurohipofizë, trombozë dhe aneurizëm.

Në varësi të vendndodhjes anatomike, LPC mund të jetë e përhershme ose kalimtare. Me dëmtimin e bërthamave supraoptike dhe paraventrikulare, funksioni ADH nuk shërohet.

Zhvillimi i ND nefrogjenik bazohet në receptorët kongjenitale ose çrregullimet enzimatike të tubulave distale të veshkave, gjë që çon në rezistencën e receptorëve ndaj veprimit të ADH. Në këtë rast, përmbajtja e ADH endogjene mund të jetë normale ose e ngritur, dhe marrja e ADH nuk eliminon simptomat e sëmundjes. ND-nefrogjenike mund të ndodhë në infeksione kronike afatgjata të traktit urinar, urolithiasis (ICD) dhe adenoma të prostatës.

ND nefrogjenike simptomatike mund të zhvillohet në sëmundje të shoqëruara nga dëmtimi i tubulave distale të veshkave, siç janë anemia, sarkoidoza, amiloidoza. Në kushte të hiperkalcemisë, ndjeshmëria ndaj ADH zvogëlohet dhe reabsorbimi i ujit zvogëlohet.

Polidipsia psikogjene zhvillohet në sistemin nervor kryesisht te gratë në moshën e menopauzës (Tabela 1). Shfaqja parësore e etjes është për shkak të çrregullimeve funksionale në qendër të etjes. Nën ndikimin e një sasie të madhe të lëngshme dhe një rritje të vëllimit të plazmës qarkulluese, një rënie në sekretimin e ADH ndodh përmes mekanizmit baroreceptor. Një urinalizë sipas Zimnitsky në këta pacientë zbulon një ulje të densitetit relativ, ndërsa përqendrimi i natriumit dhe osmolariteti i gjakut mbetet normal ose zvogëlohet. Kur kufizon marrjen e lëngjeve, mirëqenia e pacientëve mbetet e kënaqshme, ndërsa sasia e urinës zvogëlohet, dhe osmolariteti i saj rritet në kufijtë fiziologjikë.

Fotografia klinike e diabetit qendror insipidus

Për manifestimin e ND, është e nevojshme të zvogëlohet aftësia sekretuese e neurohipofizës me 85% 2, 8.

Simptomat kryesore të ND janë urinimi i tepërt dhe etja e fortë. Shpesh vëllimi i urinës tejkalon 5 litra, madje mund të arrijë 8-10 litra në ditë.

Hiperosmolariteti i plazmës së gjakut stimulon qendrën e etjes. Pacienti nuk mund të bëjë pa marrë lëng për më shumë se 30 minuta. Sasia e lëngut të dehur me një formë të butë të sëmundjes zakonisht arrin 3-5 litra, me ashpërsi të moderuar - 5-8 litra, me një formë të rëndë - 10 litra ose më shumë. Urina është zbardhur; densiteti i saj relativ është 1000-1003. Në kushte të marrjes së tepërt të lëngjeve tek pacientët, oreksi zvogëlohet, stomaku është i shtrirë, sekretimi zvogëlohet, lëvizshmëria gastrointestinale ngadalësohet, zhvillohet kapsllëku. Kur rajoni hipotalamik preket nga një proces inflamator ose traumatik, së bashku me ND, mund të vërehen edhe çrregullime të tjera, të tilla si mbipesha, patologjia e rritjes, galaktorrea, hipotiroidizmi, diabeti mellitus (DM) 3, 5. Me përparimin e sëmundjes, dehidratimi çon në lëkurë të thatë dhe mukozë dhe ulje të pështymës - dhe djersitja, zhvillimi i stomatitit dhe nazofaringjitit. Me dehidrim të rëndë, dobësi të përgjithshme, palpitacionet fillojnë të rriten, vërehet një rënie e presionit të gjakut, dhimbja e kokës intensifikohet me shpejtësi, shfaqet vjellja. Pacientët bëhen të irrituar, mund të ketë halucinacione, konvulsione, gjendje kolapoidale.