Biosinteza e kolesterolit dhe biokimi i saj - Diabeti
Pa dyshim, kolesteroli është lipidi më i njohur për publikun e gjerë; është famëkeq për shkak të lidhjes së lartë midis kolesterolit të lartë në gjak dhe shpeshtësisë së sëmundjeve kardiovaskulare të njeriut. Më pak vëmendje i është kushtuar rolit thelbësor të kolesterolit si një komponent i membranave qelizore dhe si një pararendës i hormoneve steroide dhe acideve biliare. Kolesteroli është i domosdoshëm për shumë kafshë, përfshirë njerëzit, por prania e tij në ushqimin e gjitarëve është opsionale - vetë qelizat e trupit mund ta sintetizojnë atë nga pararendësit e thjeshtë.
Struktura e kësaj kompleksi 27 karboni sugjeron një rrugë komplekse për biosintezën e saj, por të gjitha atomet e tij të karbonit sigurohen nga një pararendës i vetëm - acetati. Blloqe izoprene - ndërmjetësit më të rëndësishëm nga acetati në kolesterol, ato janë pararendësit e shumë lipideve natyrore, dhe mekanizmat me të cilët polimerizohen blloqet e izoprenit janë të ngjashme në të gjitha rrugët metabolike.
Ne fillojmë duke ekzaminuar fazat kryesore në rrugën e biosintezës së kolesterolit nga acetati, pastaj diskutojmë transportin e kolesterolit përmes rrjedhës së gjakut, thithjen e tij nga qelizat, rregullimin normal të sintezës së kolesterolit dhe rregullimin në rastet e përthithjes së dëmtuar ose transportit. Atëherë shikojmë substancat e tjera që vijnë nga kolesteroli, siç janë acidet biliare dhe hormonet steroide. Më në fund, një përshkrim i rrugëve biosintetike për formimin e shumë komponimeve - derivateve të blloqeve izoprene, në të cilat ka faza të hershme të zakonshme me sintezën e kolesterolit, do të ilustrojë shkathtësinë e jashtëzakonshme të kondensimit izoprenoid në biosintezën.
Kolesteroli prodhohet nga acetil-CoA në katër faza
Kolesteroli, si acidet yndyrore me zinxhir të gjatë, është bërë nga acetil-CoA, por modeli i montimit është krejtësisht i ndryshëm. Në eksperimentet e para, acetati i etiketuar me 14 C qoftë në atomin metil ose karboksil karboni u shtua në ushqimin e kafshëve. Bazuar në shpërndarjen e etiketës në kolesterol të izoluar nga dy grupe kafshësh (Fig. 21-32), përshkruhen fazat enzimatike të biosintezës së kolesterolit.
Fig. 21-32. Burimi i atomeve të karbonit të kolesterolit. Identifikuar gjatë eksperimenteve duke përdorur acetat radioaktiv të etiketuar me karbon metil (i zi) ose karboksil karboni (i kuq). Në strukturën e kondensuar, unazat shënohen me shkronjat A deri D.
Sinteza bëhet në katër faza, siç tregohet në Fig. 21-33: (1) kondensimi i tre mbetjeve acetate me formimin e një ndërmjetësi prej gjashtë karboni të mevalonate, (2) shndërrimi i mevalonate në blloqe izoprene të aktivizuar, (3) polimerizimi i gjashtë njësive izoprene me pesë karbone me formimin e një skaleni linear 30 karboni, (4) ciklizimin e skalenit në formë katër unaza të bërthamës steroide, e ndjekur nga një seri ndryshimesh (oksidimi, heqja ose migrimi i grupeve metil) me formimin e kolesterolit.
Fig. 21-33. Fotografi e përgjithësuar e biosintezës së kolesterolit. Katër faza të sintezës diskutohen në tekst. Blloqet e izoprene në squalene shënohen nga linja të çara të kuqe.
Skena (1). Sinteza e mevalonatit nga acetati. Faza e parë e biosintezës së kolesterolit çon në formimin e një produkti të ndërmjetëm mevalonate (Fig. 21-34). Dy molekulat acetil CoA kondensohen për të dhënë acetoacetil CoA, e cila kondensohet me molekulën e tretë të acetil CoA për të formuar një përbërje gjashtë karboni β-hidroksi-β-metilglutaryl-CoA (HM G -CoA). Këto dy reagime të para katalizohen thiolase dhe sinteza NM G-CoA, përkatësisht. cytosolic Synthaza NM G-CoA Kjo rrugë metabolike ndryshon nga izoenzima mitokondriale, e cila katalizon sintezën e NM G -CoA gjatë formimit të trupave të ketonit (shiko Fig. 17-18).
Fig. 21-34. Formimi i mevalonatit nga acetil-CoA. Burimi i C-1 dhe C-2 mevalonat nga acetil-CoA është theksuar në rozë.
Reagimi i tretë kufizon shpejtësinë e të gjithë procesit. Në të, NM G -CoA është reduktuar në mevalonate, për të cilën secila nga dy molekulat NA D PH siguron dy elektrone. Reduktaza HMG-CoA - proteina integrale e membranës së ER të qetë, ajo shërben, siç do ta shohim më vonë, si pika kryesore e rregullimit të rrugës metabolike të formimit të kolesterolit.
Skena (2). Shndërrimi i mevalonate në dy izoprene të aktivizuar. Në fazën tjetër të sintezës së kolesterolit, tre grupe fosfate transferohen nga molekulat ATP në mevalonate (Fig. 21-35). Fosfati i lidhur me grupin hidroksil në mevalonat C-3 në 3-fosfo-5-pirofosfomevalonat të ndërmjetëm është një grup i mirë largimi, në hapin tjetër të dyja këto fosfate dhe grupi ngjitur karboksil largohen, duke formuar një lidhje të dyfishtë në produktin me pesë karbon ∆ 3 -izofentenil pirofosfat. Kjo është e para nga dy izoprenët e aktivizuara - pjesëmarrësit kryesorë në sintezën e kolesterolit. Izomerizimi i Δ3-izopentenilpirofosfati jep një izoprene të dytë të aktivizuar pirofosfat dimetilalil. Sinteza e pirofosfatit izopentenil në citoplazmën e qelizave bimore ndodh sipas rrugës së përshkruar këtu. Sidoqoftë, kloroplastet bimore dhe shumë baktere përdorin një rrugë të pavarur nga mevalonati. Kjo rrugë alternative nuk gjendet tek kafshët, kështu që është tërheqëse kur krijoni antibiotikë të rinj.
Fig. 21-35. Konvertimi i mevalonatit në blloqe izoprene të aktivizuar. Gjashtë njësitë e aktivizuara kombinohen për të formuar squalene (shih Figurën 21-36). Grupet larguese të 3-fosfo-5-pirofosfomevalonate janë theksuar në rozë. Në kllapat katrore është një ndërmjetës hipotetik.
Skena (3). Kondensimi i gjashtë njësive izoprene të aktivizuara për të formuar skalen. Isofentenil pirofosfat izofentenil dhe pirofosfat dimetilalil tani i nënshtrohen kondensimit kokë-bisht, në të cilin lëviz një grup pirofosfat dhe formon një zinxhir 10 karboni - pirofosfat geranil (Fig. 21-36). (Pirofosfati i bashkohet kokës.) Pirofosfati Geranyl pëson kondensimin e mëposhtëm kokë-bisht me pirofosfat izopentenil, dhe një formë të ndërmjetme prej 15 karboni pirofosfat farnesil. Më në fund, të dy molekulat e pirofosfatit farnesil kombinohen "kokë më kokë", të dy grupet fosfat hiqen - formohen squalene.
Fig. 21-36. Formimi i skalenit. Një strukturë squalene që përmban 30 atome karboni ndodh gjatë kondensimeve të njëpasnjëshme të aktivizuara nga blloqet e izoprenit (pesë karbon).
Emrat e zakonshëm për këta ndërmjetës vijnë nga emrat e burimeve nga të cilat u izoluan për herë të parë. Geraniol, një përbërës i vajit të trëndafilit, ka një aromë barbarozë, dhe farnesoli, që gjendet në ngjyrat e farnesës së akacies, ka një zambak të aromës së luginës. Shumë aroma natyrale të bimëve i përkasin përbërjeve të ndërtuara nga blloqet e izoprene. Squalene, e izoluar së pari nga mëlçia e peshkaqenit (specie Squalus), përbëhet nga 30 atome karboni: 24 atome në zinxhirin kryesor dhe gjashtë atome në zëvendësuesit metalikë.
Skena (4). Transformimi i skalenit në katër unaza të një bërthame steroide. Në fig. 21-37 shihet qartë se struktura e zinxhirit skalen, dhe sterolet - ciklike. Të gjitha sterolet kanë katër unaza të kondensuar që formojnë bërthamën steroide, dhe të gjitha janë alkoole me një grup hidroksil në atomin C-3, pra emri anglez sterol. Nën veprim monooksigjenazë skaleni një atom oksigjen nga O shtohet në fund të zinxhirit skalen 2 dhe formohet një epoksid. Kjo enzimë është një tjetër oksidazë me funksion të përzier (shtoni 21-1), NADPH ul një atom tjetër të oksigjenit nga O 2 te H2 O. Lidhje dyshe produkti squalene-2,3-epoksid rregulluar në mënyrë që një reagim jashtëzakonisht i qëndrueshëm të mund të shndërrojë një zinxhir të epoksidit të squalenit në një strukturë ciklike. Në qelizat shtazore, ky ciklizim çon në formimin e lanosterol, i cili përmban katër unaza karakteristike të bërthamës steroide. Si rezultat, lanosteroli shndërrohet në kolesterol përmes një serie prej afro 20 reaksionesh, e cila përfshin shpërnguljen e disa grupeve metalike dhe heqjen e të tjerëve. Përshkrimi i kësaj rruge të mahnitshme të biosintezës, një nga më të vështirat midis të njohurve, u bë nga Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort dhe George Popiak në fund të viteve 50.
Fig. 21-37. Mbyllja e unazës shndërron skalenën lineare në një bërthamë steroide të kondensuar. Faza e parë katalizohet nga një oksidazë me një funksion të përzier (monooksigjenazë), kosubstrati i së cilës është N AD PH. Produkti është një epoksid, i cili në fazën tjetër ciklon për të formuar një bërthamë steroide. Produkti përfundimtar i këtyre reaksioneve në qelizat shtazore është kolesteroli; në organizmat e tjerë formohen sterole paksa të ndryshme nga ajo.
Kolesteroli është një karakteristikë e sterolit për qelizat shtazore, bimët, kërpudhat dhe protetët prodhojnë sterola të tjerë shumë të ngjashëm.
Ata përdorin të njëjtën rrugë sintezë drejt skalenit-2,3-epoksid, por më pas shtigjet ndryshojnë pak, dhe formohen sterole të tjera, siç është sigmasterol në shumë bimë dhe ergosterol në kërpudhat (Fig. 21-37).
Shembull 21-1 Kostot e energjisë për sintezën e Squalene
Cilat janë kostot e energjisë (të shprehura si molekula ATP) për sintezën e një molekule squalene?
Vendimi. Në sintezën e squalenit nga acetil-CoA, ATP harxhohet vetëm në fazën kur mevalonati shndërrohet në një pararendës të aktivizuar të izoprenit të squalenit. Gjashtë molekula izoprene të aktivizuara janë të nevojshme për të ndërtuar një molekulë squalene, dhe tre molekula ATP janë të nevojshme për të prodhuar secilën molekulë të aktivizuar. Në total, 18 molekula ATP janë shpenzuar në sintezën e një molekule squalene.
Përbërjet e kolesterolit në trup
Në vertebrorët, sasi të mëdha të kolesterolit sintetizohen në mëlçi. Disa nga kolesterolet e sintetizuara atje përfshihen në membranat e hepatociteve, por eksportohet kryesisht në njërën nga tre format e saj: kolesterolin biliare (biliare), acidet biliare ose esteret e kolesterolit. Acidet biliare dhe kripërat e tyre janë derivate hidrofile të kolesterolit, të cilat sintetizohen në mëlçi dhe kontribuojnë në tretjen e lipideve (shih Fig. 17-1). Esteret e kolesterolit formuar në mëlçi me veprim acil-CoA-kolesterol-aciltransferazë (ACAT). Kjo enzimë katalizon transferimin e një mbetje të acideve yndyrore nga koenzima A në grupin hidroksil të kolesterolit (Fig. 21-38), duke e kthyer kolesterolin në një formë më hidrofobike. Esteret e kolesterolit në grimcat e sekretuara të lipoproteinës transportohen në inde të tjera duke përdorur kolesterolin ose ruhen në mëlçi.
Fig. 21-38. Sinteza e estrave të kolesterolit. Eterifikimi e bën kolesterolin një formë edhe më hidrofobe për ruajtje dhe transport.
Kolesteroli është i nevojshëm për të gjitha indet e një organizmi të kafshëve në rritje për sintezën e membranave, dhe disa organe (për shembull, gjëndrat mbiveshkore dhe gjëndrat seksuale) përdorin kolesterolin si pararendës të hormoneve steroide (kjo do të diskutohet më poshtë). Kolesteroli është gjithashtu një pararendës i vitaminës D (shih Figurën 10-20, v. 1).
Kolesteroli dhe lipidet e tjera mbajnë lipoproteinat plazmatike
Esteret e kolesterolit dhe kolesterolit, si triacilglicerolet dhe fosfolipidet, janë praktikisht të patretshëm në ujë, megjithatë, ata duhet të lëvizin nga indi në të cilin u sintetizuan në indet ku do të ruhen ose konsumohen. Ato barten nga qarkullimi i gjakut në formën e lipoproteinat e plazmës së gjakut - komplekset makromolekulare të proteinave specifike bartëse (Apolipoproteins) me fosfolipide, kolesterol, estere të kolesterolit dhe triacilglicerina të pranishme në këto komplekse në kombinime të ndryshme.
Apolipoproteinat ("apo" i referohet vetë proteinës pa lipide) kombinohen me lipide për të formuar disa fraksione të grimcave lipoproteine - komplekse sferike me lipide hidrofobike në qendër dhe zinxhirë amino acide hidrofilikë në sipërfaqe (Fig. 21-39, a). Me kombinime të ndryshme të lipideve dhe proteinave, formohen grimca me dendësi të ndryshme - nga kolomikronet deri te lipoproteinat me densitet të lartë. Këto grimca mund të ndahen me ultracentrifugation (Tabela 21-1) dhe të vëzhgohen vizualisht duke përdorur mikroskopinë e elektroneve (fig. 21-39, b). Fractiondo fraksion i lipoproteinave kryen një funksion specifik, i cili përcaktohet nga vendi i sintezës, përbërja e lipideve dhe përmbajtja e apolipoproteinës. Të paktën 10 apolipoproteina të ndryshme u gjetën në plazmën e gjakut të njeriut (Tabela 21-2), të cilat ndryshojnë në madhësi, reagime me antitrupa specifikë dhe shpërndarjen karakteristike në klasa të ndryshme të lipoproteinave. Këto përbërës të proteinave veprojnë si substanca sinjalizuese që drejtojnë lipoproteinat në inde specifike ose enzima aktivizuese që veprojnë në lipoproteina.
Tabela 21-1. Lipoproteinat plazmatike të njeriut
Përbërja (fraksioni në masë,%)
r = 513,000). Një grimcë e LDL përmban një bërthamë prej afro 1.500 molekulave të estrave të kolesterolit, rreth bërthamës ekziston një predhë prej 500 molekulash kolesteroli, 800 molekula fosfolipidesh dhe një molekulë e apoB-100. b - katër klasa të lipoproteinave, të dukshme me mikroskop elektronik (pas manifestimit të negativit). Tërheqja e akrepave të orës, duke filluar nga figura e sipërme e majtë: chylomicrons - me një diametër prej 50 deri 200 nm, PL O NP - nga 28 në 70 nm, HDL - nga 8 në 11 nm, dhe LDL - nga 20 në 55 nm. Karakteristikat e lipoproteinave jepen në tabelë. 21-2.
chylomicrons, referuar në Sec. 17, zhvendosni triacilglicerolet e ushqimit nga zorrët në indet e tjera. Këto janë lipoproteinat më të mëdha, ato kanë densitetin më të ulët dhe përmbajtjen më të lartë relative të triacilgliceroleve (shih Fig. 17-2). Chylomicrons sintetizohen në ER të qelizave epiteliale që rreshtojnë zorrën e vogël, pastaj lëvizin nëpër sistemin limfatik dhe futen në rrjedhën e gjakut përmes venës subklaviane të majtë. Apolipoproteinat e chylomicron përmbajnë apoB-48 (unike për këtë klasë të lipoproteinave), apoE dhe apoC-II (Tabela 21-2). AroC-II aktivizon lipazën e lipoproteinës në kapilarët e indit dhjamor, zemrës, muskujve skeletorë dhe gjëndrës qumështore laktuese, duke siguruar rrjedhën e acideve yndyrore të lira në këto inde. Kështu, chilomicrons transferojnë acide yndyrore ushqimore në inde, ku ato do të konsumohen ose ruhen si lëndë djegëse (Fig. 21-40). Mbetjet e kolomikronit (të çliruara kryesisht nga triacilglicerolet, por që ende përmbajnë kolesterol, apoE dhe apoB-48) transportohen nga qarkullimi i gjakut në mëlçi. Në mëlçi, receptorët lidhen me apoE të përmbajtura në mbetjet e kolomikronit dhe ndërmjetësojnë thithjen e tyre nga endocitoza. Në hepatocitet, këto mbetje lëshojnë kolesterolin që ato përmbajnë dhe shkatërrohen në lizozome.
Tabela 21-2. Apolipoproteina lipoproteina plazmatike e njeriut
Funksioni (nëse dihet)
Aktivizon L CAT, bashkëvepron me transportuesin ABC
Frenon L CAT
Aktivizon L CAT, transportin / pastrimin e kolesterolit
Lidhja ndaj receptorit LDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Chylomicrons, VLDL, HDL
Fillon pastrimin e mbetjeve të VLDL dhe të chilomicron
Kur ushqimi përmban më shumë acide yndyrorë sesa që aktualisht mund të përdoren si lëndë djegëse, ato shndërrohen në triacilglicerina në mëlçi, të cilat formojnë një fraksion me apolipoproteina specifike lipoproteina me densitet shumë të ulët (VLDL). Karbohidratet e tepërta në mëlçi gjithashtu mund të shndërrohen në triacilglicerina dhe eksportohen si VLDL (Fig. 21-40, a).Përveç triacilgliceroleve, fraksioni VLDL përmban një sasi të caktuar të esterit të kolesterolit dhe kolesterolit, si dhe apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III dhe apoE (Tabela 21-2). Këto lipoproteina transportohen gjithashtu nga gjaku nga mëlçia në muskuj dhe indin dhjamor, ku pasi aktivizohet lipazha lipoproteina me anë të apo-C II, acidet yndyrore të lira lëshohen nga triacilgliceronet e fraksionit VLDL. Adipocitet kapin acide yndyrore falas, përsëri i kthejnë ato në triacilglicerole, të cilat ruhen në këto qeliza në formën e përfshirjeve lipide (pika), miocitet, përkundrazi, oksidojnë menjëherë acidet yndyrore në mënyrë që të gjenerojnë energji. Shumica e mbetjeve të VLDL eliminohen nga qarkullimi nga hepatocitet. Thithja e tyre, e ngjashme me thithjen e kolomikronëve, ndërmjetësohet nga receptorët dhe varet nga prania e apoE në mbetjet VLDL (në shtimin 21-2 përshkruhet marrëdhënia midis apoE dhe sëmundjes Alzheimer).
Fig. 21-40. Lipoproteinat dhe transporti i lipideve, dhe - lipidet transportohen nga qarkullimi i gjakut në formën e lipoproteinave, të cilat kombinohen në disa fraksione me funksione të ndryshme dhe përbërje të ndryshme të proteinave dhe lipideve (tab. 21-1, 21-2) dhe korrespondon me dendësinë e këtyre fraksioneve. Lipidet ushqimore grumbullohen në kolomikronet, shumica e triacilgliceroleve që gjenden në to lëshohen nga lipazat lipoproteinore në indin dhjamor dhe muskulor në kapilarë. Mbetjet e kolomikronit (që përmbajnë kryesisht proteina dhe kolesterol) kapen nga hepatocitet. Lipidet endogjene dhe kolesteroli nga mëlçia dorëzohen në indin dhjamor dhe muskul në formën e VLDL. Lëshimi i lipideve nga VLDL (së bashku me humbjen e disa apolipoproteinave) konverton gradualisht VLDLP në LDL, e cila e jep kolesterolin në indet jashthepatike ose e kthen atë në mëlçi. Mëlçia kap mbetjet e VLDL, LDL dhe mbetjet e kolomikronëve nga endocitoza e ndërmjetësuar nga receptori. Kolesteroli i tepërt në indet jashthepatike transportohet përsëri në mëlçi në formën e LDL. Në mëlçi, një pjesë e kolesterolit shndërrohet në kripëra biliare. b - mostrat e plazmës së gjakut të marra pas urisë (majtas) dhe pasi të keni ngrënë ushqim me një përmbajtje të lartë yndyre (djathtas). Chylomicrons formuar nga ngrënia e ushqimeve të yndyrshme i japin plazmës një ngjashmëri të jashtme me qumështin.
Me humbjen e triacilgliceroleve, një pjesë e VLDL shndërrohet në mbetje VLDL, të quajtura gjithashtu lipoproteina me densitet të ndërmjetëm (VLDL), heqja e mëtutjeshme e triacilgliceroleve nga VLDL jep lipoproteina me densitet të ulët (LDL) (tab. 21-1). Fraksioni LDL, i cili është shumë i pasur me kolesterol dhe eter kolesterol, dhe gjithashtu përmban apoB-100, transferon kolesterolin në indet jashthepatike që mbajnë receptorë specifikë që njohin apoB-100 në membranat e tyre plazmatike. Këta receptorë ndërmjetësojnë thithjen e kolesterolit dhe eterëve të kolesterolit (siç përshkruhet më poshtë).
Shtesa 21-2.Alelet e ApoE përcaktojnë incidencën e sëmundjes së Alzheimerit
Në popullatën njerëzore, ekzistojnë tre variante të njohura (tre alele) të gjenit, të cilët kodojnë apolipoproteinën E. Nga alelet e apoE, alele APOEZ është më e zakonshme tek njerëzit (rreth 78%), alelet APOE4 dhe APOE2 janë përkatësisht 15 dhe 7%. Alele APOE4 është veçanërisht karakteristike për njerëzit me sëmundjen e Alzheimerit, dhe kjo marrëdhënie lejon parashikimin e shfaqjes së sëmundjes me një probabilitet të lartë. Njerëzit që kanë trashëguar APOE4 kanë një rrezik të lartë të zhvillimit të sëmundjes së vonë të Alzheimerit. Njerëzit homozigotë për APOE4 kanë 16 herë më shumë të ngjarë të zhvillojnë sëmundjen, mosha mesatare e atyre që sëmuren është rreth 70 vjeç. Për njerëzit që trashëgojnë dy kopje të AROEZ, përkundrazi, mosha mesatare e sëmundjes së Alzheimerit tejkalon 90 vjet.
Baza molekulare për lidhjen midis apoE4 dhe sëmundjes Alzheimer është akoma e panjohur. Për më tepër, është akoma e paqartë se si apoE4 mund të ndikojë në rritjen e litarëve amiloide, të cilat me sa duket janë shkaku rrënjësor i sëmundjes së Alzheimerit (shih Fig. 4-31, v. 1). Supozimet përqendrohen në rolin e mundshëm të apoE në stabilizimin e strukturës së citoskeletit të neuroneve. Proteinat apoE2 dhe apoEZ lidhen me një numër proteinash të shoqëruara me mikrotubula të neuroneve, ndërsa apoE4 nuk lidhet. Kjo mund të përshpejtojë vdekjen e neuroneve. Sido që të jetë ky mekanizëm, këto vëzhgime japin shpresë për zgjerimin e të kuptuarit tonë për funksionet biologjike të apolipoproteinave.
Lloji i katërt i lipoproteinave - lipoproteinat me densitet të lartë (HDL), ky fraksion formohet në mëlçi dhe zorrë të vogël në formën e grimcave të vogla të pasura me proteina që përmbajnë relativisht pak kolesterol dhe plotësisht të lirë nga estrat e kolesterolit (Fig. 21-40). Pjesa HDL përmban apoA-I, apoC-I, apoC-II dhe apolipoproteina të tjera (Tabela 21-2), si dhe lecitin-kolesterol-aciltransferaza (LC AT), i cili katalizon formimin e esterëve të kolesterolit nga leçitina (fosfatidilkolina) dhe kolesteroli (Fig. 21-41). L CAT në sipërfaqen e grimcave të formuara rishtazi HDL konverton kolesterolin chilomicron dhe fosfatidilkolinën dhe mbetjet VLDL në estere të kolesterolit, të cilët fillojnë të formojnë bërthamën, duke shndërruar grimcat HDL të formuara rishtazi në grimca të pjekura sferike HDL. Kjo lipoproteinë e pasur me kolesterol kthehet në mëlçi, ku kolesteroli "shkarkohet", disa nga ky kolesterol shndërrohen në kripëra biliare.
Fig. 21-41. Reagimi katalizohet nga lecithin-kolesterol-acyltransferaza (L CAT). Kjo enzimë është e pranishme në sipërfaqen e grimcave HDL dhe aktivizohet nga apoA-1 (një përbërës i fraksionit HDL). Esteret e kolesterolit grumbullohen brenda grimcave të formuara rishtazi HDL, duke i shndërruar ato në HDL të pjekur.
HDL mund të përthithet në mëlçi nga endocitoza e ndërmjetësuar nga receptori, por të paktën disa prej kolesterolit HDL dorëzohen në inde të tjera nga mekanizma të tjerë. Grimcat HDL mund të lidhen me proteinat e receptorit SR - BI në membranën plazmatike të qelizave të mëlçisë dhe në indet steroideogjene si gjëndrat mbiveshkore. Këta receptorë nuk ndërmjetësojnë në endocitozë, por transferim i pjesshëm dhe selektiv i kolesterolit dhe lipideve të tjera të fraksionit HDL në qelizë. Fraksioni HDL i “varfëruar” përsëri hyn në qarkullimin e gjakut, ku përfshin pjesë të reja të lipideve nga kolomikronet dhe mbetjet VLDL. I njëjti HDL mund të kapë edhe kolesterolin e ruajtur në indet jashtëhepatike dhe ta transferojë atë në mëlçi transporti i kundërt i kolesterolit (Fig. 21-40). Në një nga variantet e transportit të kundërt, bashkëveprimi i HDL që rezulton me receptorët SR-BI në qelizat e pasura me kolesterol fillon difuzionin pasiv të kolesterolit nga sipërfaqja e qelizës në grimcat HDL, të cilat pastaj transferojnë kolesterolin përsëri në mëlçi. Në një variant tjetër të transportit të kundërt në një qelizë të pasur kolesteroli, pas copëtimit të HDL, apoA-I ndërvepron me transportuesin aktiv, proteinën ABC. ApoA-I (dhe me sa duket HDL) absorbohet nga endocitoza, më pas sekretohet përsëri, e ngarkuar me kolesterol, i cili transportohet në mëlçi.
Proteina ABC1 është pjesë e një familje të madhe të bartësve të shumë ilaçeve, këta transportues ndonjëherë quhen transportues ABC, pasi që të gjitha ato përmbajnë kaseta ATP-lidhëse (ATP - kaseta detyruese), ato gjithashtu kanë dy fusha transmembrane me gjashtë helika transmembrane (shih kap. 11, v. 1). Këto proteina transferojnë në mënyrë aktive shumë jone, aminoacide, vitamina, hormone steroide dhe kripëra biliare përmes membranave plazmatike. Një përfaqësues tjetër i kësaj familje të transportuesve është proteina CFTR, e cila, me fibrozë cistike, është e dëmtuar (shiko shtimin 11-3, v. 1).
Esteret e kolesterolit hyjnë në qelizë përmes endocitozës së ndërmjetësuar nga receptori
Do grimcë LDL në gjak përmban apoB-100, e cila njihet nga proteinat specifike të receptorit sipërfaqësor -Receptorët LDL në membranën e qelizave që duhet të kapin kolesterolin. Lidhja e LDL me receptorin LDL fillon endocitozën, për shkak të së cilës LDL dhe receptori i saj lëvizin në qelizë brenda endosomës (Fig. 21-42). Endosomi përfundimisht bashkohet me lizozomin, i cili përmban enzima që hidrolizojnë esterët e kolesterolit, duke lëshuar kolesterolin dhe acidet yndyrore në citosol. ApoB-100 nga LDL prishet gjithashtu për të formuar aminoacide që sekretohen në citosol, por receptori LDL shmang degradimin dhe kthehet në sipërfaqen e qelizave për të marrë pjesë përsëri në marrjen e LDL. ApoB-100 është gjithashtu i pranishëm në VLDL, por fusha e tij e lidhjes së receptorit nuk është në gjendje të lidhet me receptorin LDL; shndërrimi i VLDLP në LDL e bën fushën e lidhjes së receptorit në apoB-100 të arritshme. Kjo rrugë e transportit të kolesterolit në gjak dhe endocitoza e saj e ndërmjetësuar nga receptorët në indet e synuara është studiuar nga Michael Brown dhe Joseph Goldstein.
Michael Brown dhe Joseph Goldstein
Fig. 21-42. Kapja e kolesterolit nga endocitoza e ndërmjetësuar nga receptori.
Kolesteroli, i cili hyn në qelizë në këtë mënyrë, mund të përfshihet në membrana ose të ri-esterifikohet nga ACAT (Fig. 21-38) për ruajtje në citosol brenda pikave të lipideve. Kur ka mjaft kolesterol në dispozicion në fraksionin LDL të gjakut, akumulimi i kolesterolit të tepërt ndërqelizor parandalohet duke ulur shkallën e sintezës së tij.
Receptori LDL gjithashtu lidhet me apoE dhe luan një rol domethënës në marrjen e kimomroneve dhe mbetjeve VLDL nga mëlçia. Sidoqoftë, nëse receptorët LDL nuk janë të disponueshëm (si, për shembull, në një tendosje të miut me një gjen të humbur të receptorit LDL), mbetjet VLDL dhe chylomicrons ende thithen nga mëlçia, megjithëse LDL nuk është zhytur. Kjo tregon praninë e një sistemi rezervë ndihmëse për endocitozën e ndërmjetësuar nga receptori të mbetjeve VLDL dhe kilomikron. Një nga receptorët e rezervës është proteina LRP (proteina e lidhur me receptorin lipoprotein), e cila është e lidhur me receptorët lipoproteinë, i cili lidhet me apoE dhe një numër të ligandëve të tjerë.
Disa nivele të rregullimit të biosintezës së kolesterolit
Sinteza e kolesterolit është një proces kompleks dhe energjikisht i shtrenjtë, kështu që është e qartë që trupi është i dobishëm që të ketë një mekanizëm për rregullimin e biosintezës së kolesterolit, i cili plotëson sasinë e tij përveç asaj që vjen me ushqim. Në gjitarët, prodhimi i kolesterolit rregullohet nga përqendrimi ndërqelizor
kolesterolin dhe hormonet glukagon dhe insulinë. Faza e konvertimit të HMG - CoA në mevalonate (Fig. 21-34) kufizon shpejtësinë në rrugën metabolike të formimit të kolesterolit (pika kryesore e rregullimit). Ky reagim katalizohet nga reduktaza HMG - CoA. Rregullimi në përgjigje të ndryshimeve në nivelin e kolesterolit ndërmjetësohet nga një sistem elegant rregullimi transkriptues për një gjen që kodon reduktazën HMG - CoA. Ky gjen, së bashku me më shumë se 20 gjenet e tjera enzimat që kodojnë që janë të përfshirë në thithjen dhe sintezën e kolesterolit dhe acideve yndyrore të pangopura, kontrollohet nga një familje e vogël e proteinave të quajtura proteina që bashkëveprojnë me elementin rregullues të sterolit të formimit të proteinave (SREBP, elementi rregullues i sterinës që detyron) . Pas sintezës, këto proteina futen në retikulumin endoplazmatik. E vetmja fushë e tretshme e amino-terminalit SREBP funksionon si një aktivizues transkriptimi duke përdorur mekanizmat e përshkruar në Ch. 28 (v. 3). Sidoqoftë, ky domain nuk ka qasje në bërthamë dhe nuk mund të marrë pjesë në aktivizimin e gjenit për sa kohë që mbetet në molekulën SREBP. Për të aktivizuar transkriptimin e gjenit HMG - Reduktaza e CoA dhe gjeneve të tjera, domeni aktiv transkriptivisht është i ndarë nga pjesa tjetër e SREBP me ndarje proteolitike. Kur kolesteroli është i lartë, proteinat SREBP janë joaktive, të fiksuara në një ER në një kompleks me një proteinë tjetër të quajtur SCAP (SREBP - proteina që aktivizon ndarjen) (Fig. 21-43). SCshtë SCAP që lidh kolesterolin dhe një numër të steroleve të tjera, duke vepruar si një sensor steroli. Kur niveli i sterolit është i lartë, kompleksi SCAP - SREBP bashkëvepron me një proteinë tjetër, e cila e mban tërë kompleksin në ER. Kur niveli i steroleve në qelizë bie, ndryshimi konformues në SCAP çon në një humbje të aktivitetit të mbajtjes, dhe kompleksi SCAP - SREBP migron brenda vezikulave në kompleksin Golgi. Në kompleksin Golgi, proteinat SREBP shpërndahen dy herë nga dy proteaza të ndryshme, ndarja e dytë që lëshon fushën amino-terminale në citosol. Ky domen zhvendoset në bërthamë dhe aktivizon transkriptimin e gjeneve të synuara. Fusha e proteinave SREBP amino-terminale ka një gjysmë jetë të shkurtër dhe degjenerohet shpejt nga proteazomet (shiko Fig. 27-48, t. 3). Kur niveli i sterolit ngrihet mjaftueshëm, lirimi proteolitik i fushave të proteinave SR EBP me amino terminalin bllokohet përsëri, dhe degradimi i proteazomit të fushave aktive ekzistuese çon në një mbyllje të shpejtë të gjeneve të synuara.
Fig. 21-43. Aktivizimi i SR EBP. Proteinat SREB P bashkëveprojnë me një element të rregulluar me sterol (ngjyra jeshile), menjëherë pas sintezës, futen në ER, duke formuar një kompleks me S CAP (ngjyra e kuqe). (N dhe C tregojnë skajet amine dhe karboksil të proteinave.) Në gjendjen e lidhur me S-CAP, proteinat SRE BP janë joaktive. Kur niveli i sterolit zvogëlohet, kompleksi SR EBP-S CAP migron në kompleksin Golgi, dhe proteinat SR EBP pastrohen sekuenciale nga dy proteaza të ndryshme. Fusha e proteinave të çliruara të aminoacideve SR EBP të çliruara migrojnë në bërthamë, ku aktivizon transkriptimin e gjeneve të rregulluara me sterol.
Sinteza e kolesterolit rregullohet edhe nga disa mekanizma të tjerë (Fig. 21-44). Kontrolli hormonal ndërmjetësohet nga modifikimi kovalent i reduktazës së NM G-CoA. Kjo enzimë ekziston në format e fosforiluara (joaktive) dhe të deposferizuara (aktive). Glukagoni stimulon fosforilimin (inaktivizimin) e enzimës, dhe insulina promovon deposforyilimin, aktivizon enzimën dhe favorizon sintezën e kolesterolit. Përqendrime të larta ndërqelizore të kolesterolit aktivizojnë ASAT, i cili rrit esterifikimin e kolesterolit për depozitim. Më në fund, nivelet e larta të kolesterolit qelizor pengojnë transkriptimin e një gjeni që kodon një receptor LDL, duke zvogëluar prodhimin e këtij receptori dhe, rrjedhimisht, marrjen e kolesterolit nga gjaku.
Fig. 21-44. Rregullimi i niveleve të kolesterolit siguron një ekuilibër midis sintezës dhe thithjes së kolesterolit nga ushqimi. Glukagoni lehtëson fosforilimin (inaktivizimin) e reduktazës së NM G -CoA, insulina promovon deposforyilimin (aktivizimin). X - metabolitët e kolesterolit të paidentifikuar që stimulojnë proteolizën e reduktazës së NM G -CoA.
Kolesteroli i parregulluar mund të çojë në sëmundje serioze tek njerëzit. Kur sasia e përgjithshme e kolesterolit të sintetizuar dhe kolesterolit të marrë nga ushqimi tejkalon sasinë e nevojshme për montimin e membranave, sintezën e kripërave biliare dhe steroideve, mund të shfaqen akumulime patologjike të kolesterolit në enët e gjakut (pllaka aterosklerotike), gjë që çon në bllokimin e tyre (aterosklerozë). Në vendet e industrializuara, është dështimi i zemrës për shkak të pengimit të arterieve koronare që është shkaku kryesor i vdekshmërisë. Zhvillimi i aterosklerozës shoqërohet me nivele të larta të kolesterolit në gjak dhe veçanërisht me kolesterol të lartë të toleruar nga fraksioni LDL; nivele të larta të HDL në gjak, përkundrazi, ndikojnë në mënyrë të favorshme në gjendjen e enëve të gjakut.
Me hiperkolesteroleminë trashëgimore (një defekt gjenetik), niveli i kolesterolit në gjak është shumë i lartë - atheroskleroza e rëndë zhvillohet në këta njerëz tashmë në fëmijëri. Për shkak të një receptori të dëmtuar LDL, ndodh një marrje e pamjaftueshme e ndërmjetësuar nga receptori i kolesterolit LDL. Si rezultat, kolesteroli nuk hiqet nga qarkullimi i gjakut, ai grumbullohet dhe kontribuon në formimin e pllakave aterosklerotike. Sinteza e kolesterolit endogjen vazhdon, përkundër kolesterolit të tepërt në gjak, pasi kolesteroli jashtëqelizor nuk mund të futet në qelizë për të rregulluar sintezën ndërqelizore (Fig. 21 -44).Për trajtimin e pacientëve me hiperkolesteroleminë trashëgimore dhe sëmundje të tjera që lidhen me kolesterol të serumit të ngritur, përdoren klasa të statinës. Disa prej tyre janë marrë nga burime natyrore, ndërsa të tjerët sintetizohen nga industria farmaceutike. Statinët janë të ngjashëm me mevalonat (shtoni 21-3) dhe janë frenues konkurrues të reduktazës NMS-CoA.
Shtesa 21-3. MEDICINE. Hipoteza lipidike dhe krijimi i statinave
Sëmundja koronare e zemrës (CHD) është shkaku kryesor i vdekshmërisë në vendet e zhvilluara. Ngushtimi i arterieve koronare që bartin gjak në zemër ndodh si rezultat i formimit të depozitave yndyrore të quajtura pllaka aterosklerotike; këto pllaka përmbajnë kolesterol, proteina fibrilare, kalcium, mpiksje trombocitet dhe fragmente qelizash. Në shekullin XX. Kishte debat aktiv për marrëdhëniet midis obstruksionit arterial (aterosklerozës) dhe kolesterolit në gjak. Këto diskutime dhe hulumtime aktive në këtë drejtim kanë çuar në krijimin e ilaçeve efektive që ulin kolesterolin.
Në vitin 1913, N. N. Anichkov, një shkencëtar i njohur rus dhe specialist në fushën e patologjisë eksperimentale, publikoi një punë në të cilën ai demonstroi se lepujt e ushqyer me ushqim të pasur me kolesterol zhvillojnë dëme në enët e gjakut që i ngjajnë pllakave aterosklerotike në enët e njerëzve të moshuar. Anichkov kreu studimin e tij për disa dekada dhe publikoi rezultatet në revista të njohura perëndimore. Fatkeqësisht, të dhënat e tij nuk u bënë baza për një model për zhvillimin e arteriosklerozës tek njerëzit, pasi në atë kohë hipoteza mbizotëronte që kjo sëmundje është një rezultat natyror i plakjes dhe nuk mund të parandalohet. Sidoqoftë, provat gradualisht grumbulloheshin një marrëdhënie midis kolesterolit në serum dhe zhvillimit të aterosklerozës (hipotezës lipidike), dhe në vitet 1960. disa studiues kanë deklaruar në mënyrë të qartë se kjo sëmundje mund të mjekohet me ilaçe. Sidoqoftë, këndvështrimi i kundërt ka ekzistuar deri në botimin në 1984 të rezultateve të një studimi të gjerë të rolit të kolesterolit të kryer nga Instituti Kombëtar i Shëndetit i SHBA-së (Koronariary Primary Prevention Preary Trial). U demonstrua një rënie statistikisht e rëndësishme në shpeshtësinë e infarktit të miokardit dhe goditjeve me një ulje të kolesterolit në gjak. Në këtë studim, kolesteroli, një rrëshirë e shkëmbimit të anionit që lidh acidet biliare, u përdor për të ulur kolesterolin. Rezultatet kanë stimuluar kërkimin për ilaçe të reja, më të fuqishme terapeutike. Duhet të them që në botën shkencore, dyshimet për vlefshmërinë e hipotezës lipidike u zhdukën plotësisht vetëm me ardhjen e statinave në fund të viteve 1980 - fillimin e viteve 1990.
Statina e parë u zbulua nga Akira Endo në Sankyo në Tokio. Endo publikoi veprën e tij në 1976, megjithëse trajtoi problemin e metabolizmit të kolesterolit për disa vjet. Në 1971, ai sugjeroi që frenuesit e sintezës së kolesterolit gjithashtu mund të gjenden në prodhuesit e kërpudhave të antibiotikëve të studiuar në atë kohë. Për disa vite punë intensive, ai analizoi më shumë se 6.000 kultura të kërpudhave të ndryshme, derisa arriti në një rezultat pozitiv. Përbërja që rezultoi u quajt kompaktinë. Kjo substancë bëri uljen e kolesterolit tek qentë dhe majmunët. Këto studime tërhoqën vëmendjen e Michael Brown dhe Joseph Goldstein të Shkollës Mjekësore të Universitetit të Teksasit Jugperëndimor. Brown dhe Goldstein, së bashku me Endo, filluan një studim të përbashkët dhe konfirmuan të dhënat e tij. Sukseset kryesore të provave të para klinike përfshinë kompanitë farmaceutike në zhvillimin e këtyre ilaçeve të reja. Në Merck, një ekip i udhëhequr nga Alfred Alberts dhe Roy Wagelos filluan një shfaqje të re të kulturave të kërpudhave dhe, si rezultat i analizës së gjithsej 18 kulturave, zbuluan një ilaç tjetër aktiv. Substanca e re quhet lovastatin. Sidoqoftë, në të njëjtën kohë, besohej gjerësisht se administrimi i dozave të larta të kompaktinës tek qentë çon në zhvillimin e kancerit dhe kërkimin e statinave të rinj në vitet 1980. është pezulluar. Sidoqoftë, deri në atë kohë, përfitimet e përdorimit të statinave për të trajtuar pacientët me hiperkolesterolemi familjare ishin tashmë të dukshme. Pas konsultimeve të shumta me ekspertë ndërkombëtarë dhe Administrata e Ushqimit dhe Barnave (FDA, SHBA), Merck filloi zhvillimin e lovastatin. Studime të gjera gjatë dy dekadave të ardhshme nuk kanë zbuluar efektin kancerogjen të lovastatin dhe gjeneratën e re të ilaçeve që u shfaqën pas tij.
Fig. 1. Statinat janë frenues të reduktazës së NM G-CoA. Krahasimi i strukturës së mevalonate dhe katër produkteve farmaceutike (statinave) që pengojnë veprimin e reduktazës së NM G -CoA.
statin pengojnë veprimin e HMG - CoA - reduktaza, duke imituar strukturën e mevalonate, dhe në këtë mënyrë bllokojnë sintezën e kolesterolit. Në pacientët me hiperkolesteroleminë të shkaktuar nga një defekt në një kopje të gjenit të receptorit LDL, kur marrin lovastatin, nivelet e kolesterolit ulen me 30%. Ilaçi është edhe më efektiv në kombinim me rrëshira të veçanta që lidhin acidet biliare dhe parandalojnë thithjen e tyre të kundërt nga zorrët.
Aktualisht, statinat përdoren më shpesh për të ulur kolesterolin në plazmën e gjakut. Kur merrni ndonjë ilaç, lind pyetja për efektet e padëshiruara të tyre. Sidoqoftë, në rastin e statinave, shumë efekte anësore, në të kundërt, janë pozitive. Këto ilaçe mund të stimulojnë rrjedhën e gjakut, të rregullojnë pllakat aterosklerotike tashmë ekzistuese (në mënyrë që të mos shkëputen nga muret e enëve të gjakut dhe të mos ndërhyjnë në rrjedhën e gjakut), të pengojnë grumbullimin e trombociteve, dhe gjithashtu të dobësojnë proceset inflamatore në muret e enëve të gjakut. Në pacientët që marrin statina për herë të parë, këto efekte manifestohen edhe para se nivelet e kolesterolit të fillojnë të bien, dhe ndoshta janë të shoqëruara me frenimin e sintezës izoprenoide. Sigurisht, jo çdo efekt anësor i statinave është i dobishëm. Në disa pacientë (zakonisht në mesin e atyre që marrin statina në kombinim me ilaçe të tjera që ulin kolesterolin) mund të shfaqen dhimbje të muskujve dhe dobësi të muskujve, dhe ndonjëherë në një formë mjaft të fortë. Janë regjistruar edhe efekte të tjera anësore mjaft të shumta të statinave, të cilat, për fat të mirë, rrallë ndodhin. Në shumicën dërrmuese të pacientëve, marrja e statinave mund të pengojë zhvillimin e sëmundjes kardiovaskulare. Si çdo ilaç tjetër, statinat duhet të përdoren vetëm siç rekomandohet nga mjeku juaj.
Me një mungesë të trashëgueshme të kolesterolit HDL, nivelet e kolesterolit janë shumë të ulta, me sëmundjen Tangier, kolesteroli praktikisht nuk përcaktohet. Të dy çrregullimet gjenetike vijnë nga mutacionet në proteinën ABC1. Pjesa e kolesterolit pa HDL nuk mund të kap kolesterolin nga qelizat me mungesë ABC1, dhe qelizat e tretura të kolesterolit hiqen shpejt nga gjaku dhe shkatërrohen. Të dy mungesa trashëgimore e sëmundjes HDL dhe Tangier janë shumë të rralla (më pak se 100 familje me sëmundje Tangier njihen në të gjithë botën), por këto sëmundje demonstrojnë rolin e proteinës ABC1 në rregullimin e niveleve të plazmës HDL. Meqenëse nivelet e ulëta të HDL me plazma lidhen me një shkallë të lartë të dëmtimit të arteries koronare, proteina ABC1 mund të jetë një objektiv i dobishëm për ilaçet e dizajnuara për rregullimin e niveleve të HDL. ■
Hormonet steroide formohen duke ndarë zinxhirin anësor të kolesterolit dhe oksidimin e tij.
Një person i merr të gjitha hormonet e tij steroide nga kolesteroli (Fig. 21-45). Dy klasa të hormoneve steroide sintetizohen në korteksin mbiveshkor: mineralkortikoidy,të cilat rregullojnë thithjen e joneve inorganike (Na +, C l - dhe HC O 3 -) në veshkat, dhe glukokortikoide, të cilat ndihmojnë në rregullimin e glukoneogjenezës dhe zvogëlojnë përgjigjen inflamatore. Hormonet seksuale prodhohen në qelizat riprodhuese të burrave dhe grave dhe në placentë. Midis tyre progesterone, i cili rregullon ciklin riprodhues të grave, androgjene (psh. testosteroni) dhe estrogjene (estradiol), të cilat ndikojnë në zhvillimin e karakteristikave sekondare seksuale tek burrat dhe gratë, përkatësisht. Hormonet steroide kanë një efekt në përqendrime shumë të ulëta dhe për këtë arsye sintetizohen në sasi relativisht të vogla. Në krahasim me kripërat biliare, relativisht pak kolesterol konsumohet për prodhimin e hormoneve steroide.
Fig. 21-45. Disa hormone steroide formohen nga kolesteroli. Strukturat e disa prej këtyre përbërjeve janë treguar në Fig. 10-19, v. 1.
Sinteza e hormoneve steroide kërkon heqjen e disa ose të gjitha atomeve të karbonit në "zinxhirin anësor" të unazës C-17 të kolesterolit. Heqja e zinxhirit anësor ndodh në mitokondria e indeve steroideogjene. Procesi i heqjes konsiston në hidroksilim të dy atomeve të karbonit ngjitur të zinxhirit anësor (C-20 dhe C-22), pastaj ndarjen e lidhjes midis tyre (Fig. 21-46). Formimi i hormoneve të ndryshme përfshin gjithashtu futjen e atomeve të oksigjenit. Të gjitha reaksionet e hidroksilimit dhe oksidimit gjatë biosintezës steroide katalizohen nga oksidazat me funksion të përzier (shtoni 21-1) që përdorin NA D PH, O 2 dhe citokrome mitokondriale P-450.
Fig. 21-46. Largimi i zinxhirit anësor në sintezën e hormoneve steroide. Në këtë sistem oksidazë me një funksion të përzier që oksidon atomet ngjitur të karbonit, citokromi P-450 vepron si një bartës elektroni. Të përfshira gjithashtu në proces janë proteina që transportojnë elektrone, adrenodoksina dhe adrenodoksina reduktaza. Ky sistem i ndarjes së zinxhirit anësor u gjet në mitokondri të korteksit mbiveshkor, ku zhvillohet prodhimi aktiv i steroideve. Pregnenoloni është një pararendës për të gjitha hormonet e tjera steroide (Fig. 21-45).
Ndërmjetësit e biosintezës së kolesterolit janë të përfshira në shumë rrugë të tjera metabolike.
Përveç rolit të tij si një ndërmjetës i biosintezës së kolesterolit, pirofosfati izopentenil shërben si një pararendës i aktivizuar në sintezën e një numri të madh të biomolekulave që kryejnë funksione të ndryshme biologjike (Fig. 21-47). Këto përfshijnë vitaminat A, E dhe K, pigmente bimore si karoten dhe zinxhirin fitol klorofili, gome natyrale, shumë vajra esencialë (për shembull, baza aromatike e vajit të limonit, eukalipt, musk), hormoni i të miturve me insekte që rregullojnë metamorfozën, dolichols, e cila shërbejnë si bartës të tretshëm në lipide në sintezën komplekse të polisakarideve, ubiquinone dhe plastoquinone - bartëse të elektroneve në mitokondri dhe kloroplastet. Të gjitha këto molekula janë izoprenoide në strukturë. Më shumë se 20,000 izoprenoide të ndryshme janë gjetur në natyrë, dhe qindra të reja raportohen çdo vit.
Fig. 21-47. Fotografia e përgjithshme e biosintezës së izoprenoideve. Strukturat e shumicës së produkteve përfundimtare të paraqitura këtu janë dhënë në kap. 10 (v. 1).
Prenilimi (lidhja kovalente e një izoprenoidi, shiko Fig. 27-35) është një mekanizëm i zakonshëm me anë të të cilit proteinat ankorohen në sipërfaqen e brendshme të membranave të qelizave të gjitarëve (shih Fig. 11-14). Në disa proteina, lipidi i lidhur përfaqësohet nga një grup farnesil me 15 karbon, në të tjerët është një grup geranyl 20 karboni. Këta dy lloje lipidesh bashkojnë enzima të ndryshme. Shtë e mundur që reaksionet e prenylacionit i drejtojnë proteinat drejt membranave të ndryshme në varësi të së cilës lidhet lipidi. Prilinimi i proteinave është një tjetër rol i rëndësishëm për derivatet e izoprenit - pjesëmarrësit e rrugës metabolike të kolesterolit.
Përmbledhje e Seksionit 21.4 Biosinteza e Kolesterolit, Steroidëve dhe Izoprenoideve
■ Kolesteroli formohet nga acetil-CoA në një sekuencë komplekse të reaksionit përmes ndërmjetësve si β-hidroksi-β-metilglutaryl-CoA, mevalonat, dy isofrene të aktivizuar dimetililil pirofosfat dhe pirofosfat izopentenil. Kondensimi i njësive izoprene i jep skalenit jo ciklik, i cili ciklizon për të formuar një sistem unazash të kondensuar dhe zinxhir anësor steroide.
■ Sinteza e kolesterolit është nën kontrollin hormonal dhe, përveç kësaj, pengohet nga rritja e përqendrimeve të kolesterolit ndërqelizor, i cili ndodh përmes modifikimit kovalent dhe rregullimit të transkriptimit.
■ Esteret e kolesterolit dhe kolesterolit barten nga gjaku si lipoproteina plazmatike. Fraksioni VLDL transferon kolesterolin, eterët e kolesterolit dhe triacilgliceronët nga mëlçia në inde të tjera, ku triacilgliceronët pastrohen nga lipazat e lipoproteinës dhe VLDL shndërrohet në LDL. Fragmenti LDL i pasuruar në estere të kolesterolit dhe kolesterolit kapet indirekt nga receptorët me anë të endocitozës, ndërsa apolipoproteina B-100 në LDL njihet nga receptorët e membranës plazmatike. HDL largon kolesterolin nga gjaku, duke e transferuar atë në mëlçi. Kushtet ushqyese ose defektet gjenetike në metabolizmin e kolesterolit mund të çojnë në aterosklerozë dhe infarkt të miokardit.
Horm Hormonet steroide (glukokortikoidet, mineralokortikoidet dhe hormonet seksuale) formohen nga kolesteroli duke ndryshuar zinxhirin anësor dhe duke futur atomet e oksigjenit në sistemin steroid të unazave. Shumë komponime të tjera izoprenoid prodhohen nga mevalonati me anë të kondensimit të pirofosfatit isopentenil dhe pirofosfatit dimetililal së bashku me kolesterolin.
■ Prenilimi i proteinave të caktuara i drejton ato në vendet lidhëse me membranat qelizore dhe është e rëndësishme për aktivitetin e tyre biologjik.
Pyetja 48. Rregullimi i metabolizmit të acideve yndyrore të larta (β-oksidimi dhe biosinteza). Sinteza e malonyl CoA. Karboksilaza acetil CoA, rregullimi i veprimtarisë së saj. Transporti i acil Co-a përmes membranës së brendshme të mitokondrive.
kryesor
konsumohet sasia e fenilalaninës
në 2 mënyra:
ndizet
në ketrat,
konvertuar
në tirozinë.
transformim
fenilalanina në tirozinë kryesisht
e nevojshme për të hequr tepricën
fenilalanina, që nga përqendrimet e larta
Toxicshtë toksik për qelizat. formacion
tirozina nuk ka vërtet rëndësi
që nga mungesa e këtij aminoacidi
në qelizat praktikisht nuk ndodh.
kryesor
fillon metabolizmi fenilalanine
me hidroksilimin e tij (Fig. 9-29), në
duke rezultuar në tirozinë.
Ky reagim katalizohet nga një specifik
monooksi-nazë - hidra fenilalanine (zsilaza,
i cili shërben si bashkëprodhues
tetrahidrobiopterin (N4BP).
Aktiviteti i enzimës varet gjithashtu
prania e Fe2.
mëlçia kryesisht është mobilizimi i përshpejtuar
glikogjen (shiko pjesën 7). Sidoqoftë rezervat
glikogjeni në mëlçi është varfëruar sipër
18-24 orë agjërim. Burimi kryesor
glukozë si aksione të skaduara
glikogjeni bëhet glukoneogjenezë,
e cila fillon të përshpejtohet përmes
Fig.
11-29. Ndryshime të mëdha metabolike
energji kur ndryshon absorbues
gjendje pasabsorbente. CT
- trupat ketone, FA - acide yndyrore.
4-6 orë
pas vaktit të fundit. substrate
glicerina përdoret për sintezën e glukozës,
aminoacidet dhe laktati. Në lartësi
shkalla e sintezës së përqendrimit të glukagonit
acidet yndyrore të reduktuara për shkak të
fosforilimi dhe joaktivizimi
acetil CoA karboksilazë dhe shkalla
p-oksidimi rritet. Në të njëjtën kohë
rritja e furnizimit me yndyrë në mëlçi
acide që transportohen
nga depot e dhjamit. Formohet acetil-CoA
në oksidimin e acideve yndyrore, përdoret
në mëlçi për sintezën e trupave të ketonit.
indin dhjamor me përqendrim në rritje
glukagoni ulur shkallën e sintezës
Stimulohet TAG dhe lipoliza. stimulim
lipoliza - rezultat i aktivizimit
lipazë TAG e ndjeshme ndaj hormoneve
adipocitet nën ndikimin e glukagonit.
Acidet yndyrore bëhen të rëndësishme
burimet e energjisë në mëlçi, muskuj dhe
indin dhjamor.
prandaj
kështu, në periudhën pasabsorbimit
përqendrimi i glukozës në gjak ruhet
në nivelin e 80-100 mg / dl, dhe nivelin e yndyrnave
acidet dhe trupat ketone rritet.
sheqer
diabeti është një sëmundje që shfaqet
për shkak të absolute apo relative
mungesa e insulinës.
A.
Format kryesore klinike të sheqerit
diabet
Sipas
Organizata Botërore
diabeti i kujdesit shëndetësor
klasifikuar sipas diferencave
faktorët gjenetikë dhe klinik
dy forma kryesore: diabeti
Lloji I - i varur nga insulina (IDDM) dhe diabeti
Lloji II - i pavarur nga insulina (NIDDM).
rregullim
sinteza e zhk.Anzima rregullatore
sinteza e PCB - acetil CoA karboksilazës.
Kjo enzimë rregullohet nga disa
mënyra.
Aktivizimi / Ndarja
komplekset e nënndarjes enzimë.
formë joaktive e karboksilazës së acetilit CoA
përfaqëson komplekse të ndara,
secila prej të cilave përbëhet nga 4 nën-njësi.
Aktivizues enzimash citrat. Ajo stimulon
kombinimi i komplekseve, si rezultat
me ç'rast rritet aktiviteti i enzimës
. Inhibitor-palmitoil-CoA. Ai telefonon
ndarje dhe ulje komplekse
aktiviteti i enzimës.
Fosforilimi / Deposforilimi
acetil CoA karboksilazë.
gjendja pasabsorbimit ose në
puna fizike e glukagonizuar
adrenalina përmes ciklazës adenilate
sistemi aktivizohet nga prokinaza A dhe
stimulojnë fosforilimin e nënnjësive
acetil CoA karboksilazë. fosforiluar
enzima është joaktive dhe sinteza e yndyrnave
acidet ndalen.
absorbuese
periudha e insulinës aktivizon fosfatazën,
dhe karboksilaza acetil-CoA shkon në
gjendje e deposferuar. atëherë
ndodh nën ndikimin e citratit
polimerizimi i protomuesve të enzimës, dhe
ai bëhet aktiv. Përveç aktivizimit
enzima, citrati kryen një tjetër
funksionojnë në sintezën e LCD. absorbuese
periudha në mitokondria e qelizave të mëlçisë
grumbullon citrate, në të cilën
mbetja acil transportohet në
cytosol.
rregullim
Shkalla e oksidimit.
Rruga oksiduese-metabolike,
të lidhura fort me punën e CPE-së dhe të përgjithshme
mënyrat e katabolizmit. Prandaj shpejtësia e saj
të rregulluara nga nevoja e qelizave për
energjia d.m.th. nga raportet e ATP / ADP dhe NADH / NAD, si dhe shkalla e reagimit të CPE dhe
rrugë e zakonshme e katabolizmit. shpejtësi
-oksidimi në inde varet nga disponueshmëria
substrati, d.m.th.
mbi sasinë e yndyrnave
acide që hyjnë në mitokondri.
Përqendrimi i acideve yndyrore falas
gjaku ngrihet pas aktivizimit
lipoliza në indin dhjamor gjatë agjërimit
nën ndikimin e glukagonit dhe gjatë fizikut
punojnë nën ndikimin e adrenalinës. Në këto
acidet yndyrore bëhen
burim mbizotërues i energjisë
për muskujt dhe mëlçinë, si rezultat i
β-oksidimet formohen nga NADH dhe pengojnë acetil-CoA
kompleks piruvate dehidrogjenaza.
Transformimi i formimit të piruvatit
nga glukoza në acetil-CoA ngadalësohet.
Metabolitët e ndërmjetëm grumbullohen
glikoliza dhe, në veçanti, glukoza-6-fosfat.
Glukoza-6-fosfat pengon hekokinazën
dhe për këtë arsye dekurajon
përdorimi i glukozës në proces
Glikoliza. Prandaj, mbizotërues
përdorimi i LCD si burimi kryesor
energji në indet e muskujve dhe mëlçinë
kursen glukozën për indin nervor dhe
qelizat e kuqe te gjakut.
Shkalla e oksidimit gjithashtu
varet nga aktiviteti i enzimës
aciltransferazat e carnitine I.
Në mëlçi, kjo enzimë frenohet.
malonyl CoA, një substancë e formuar
me biosintezën e LCD-së. Në periudhën përthithëse
glikoliza aktivizohet në mëlçi dhe
rritet formimi i acetil-CoA
nga piruvati. Reagimi i parë i sintezës
shndërrimi LCD i acetil-CoA në malonil-CoA.
Malonil-CoA frenon oksidimin β të LCD-së,
të cilat mund të përdoren për sintezë
yndyrë.
formacion
malonil-CoA nga rregullatori acetil-CoA
reaksioni në biosintezën LCD. Reagimi i parë
sintezë shndërrimi LCD i acetil-CoA në
malonil CoA. Enzima katalitike
ky reagim (acetil Coa karboksilazë),
i përkasin klasës së ligazave. Ai përmban
biotinë e lidhur në mënyrë kovalente. Në të parën
faza e reaksionit kovalent të co2
lidhet me biotin për shkak të energjisë
ATP, në fazën 2 COO- transferuar
në acetil-CoA për të formuar malonil-CoA.
Aktiviteti i enzimës së karboksilazës së acetil CoA
përcakton shpejtësinë e të gjitha mëvonshme
reaksionet e sintezës lc
citrati aktivizon një enzimë në citosol
acetil CoA karboksilazë. Malonyl CoA në
nga ana tjetër pengon transferimin e më të lartë
acide yndyrore nga citosoli në matricë
aktiviteti pengues i mitochondria
acetil i jashtëm CoA: aciltransferaza e carnitine,
duke fikur kështu oksidimin e më të lartë
acide yndyrore.
Acetil-CoA Oxaloacetate
Citrat HS-CoA
HSCOA ATP Citrate → Acetil-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetil-CoA
në citoplazmë shërben si substrati fillestar
në për sintezën e LCD, dhe oxaloacetate në
citosoli pëson transformime në
rezultati i të cilit formohet piruvati.
Biosinteza e kolesterolit
Biosinteza e kolesterolit ndodh në retikulumin endoplazmatik. Burimi i të gjitha atomeve të karbonit në molekulë është acetil-SCoA, i cili vjen këtu nga mitokondria si pjesë e citrateve, si në sintezën e acideve yndyrore. Biosinteza e kolesterolit konsumon 18 molekula ATP dhe 13 molekula NADPH.
Formimi i kolesterolit ndodh në më shumë se 30 reaksione, të cilat mund të grupohen në disa faza.
1. Sinteza e acidit mevalonik.
Dy reagimet e para të sintezës përkojnë me reaksionet e ketogjenezës, por pas sintezës së 3-hidroksi-3-metilglutaryl-ScoA, enzima hyn reduktaza hidroksimetil-glutaryl-ScoA (Reduktaza HMG-SCOA), duke formuar acidin mevalonik.
 |
